Appunti di immunologia Unimi

MHC.

Antigeni riconosciuti dai linfociti T

L’MHC è un locus genetico i cui prodotti hanno la funzione di presentare i peptidi antigenici

alle cellule del sistema immunitario. Dato che i linfociti T possono riconoscere l’antigene

solo se gli è presentato da un’MHC autologa, si parla di restrizione per MHC.

Il linfocita T riconosce sia i residui dell’antigene sia quelli dell’MHC che

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lo presenta.

Cattura degli antigeni proteici da parte delle APC

Come già detto, le APC catturano gli antigeni e li concentrano negli organi linfoidi

secondari, dove ha inizio la riposta immunitaria. Quando sono ancora nella cute, le cellule

dendritiche sono dette cellule di Langherans e sono ancora immature, cioè non hanno

ancora incontrato l’antigene, e hanno recettori per antigeni di membrana, mentre quelli

solubili vengono catturati per pinocitosi. L’antigene può essere riconosciuto anche da Toll-

like receptor, prodotto da macrofagi, cellule dendritiche e cellule epiteliali. I TLR inducono

la produzione di TNF e IL-1, che inducono il cambiamento fenotipico delle cellule

dendritiche (per mezzo di una secrezione autocrina).

Migrano verso i linfonodi seguendo il gradiente di chemochine e

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intanto maturano.

Aumentano la sintesi di MHC e molecole costimolatorie (es.



B7).

Dato che i linfociti T naïve ricircolano continuamente e passano per i linfonodi almeno una

volta al giorno, le APC e i linfociti T naïve si incontrano a livello dei linfonodi.

Ci sono diversi tipi di APC per i linfociti T:

• Cellule dendritiche , molto potenti nell’attivazione dei linfociti T na ï

ve . Possono

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CD 4

anche indirizzare il tipo di risposta dei linfociti T .

• Macrofagi , che presentano l’antigene fagocitato ai linfociti T effettori e ne

vengono potenziati.

• Linfociti B , che catturano antigeni proteici e li presentano ai linfociti T helper.

• Tutte le cellule nucleate possono presentare ai CTL antigeni che originano da

microrganismi intracellulari.

Ma come avviene che APC non professionali possano presentare l’antigene ai CTL? Infatti

non sono in grado di produrre i secondi segnali! Le APC professionali possono fagocitare

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CD8 CD4

le cellule infettate e presentare l’antigene ai o ai T helper in un processo

+¿ ¿

CD8

detto di cross-presentazione o cross-priming. Una volta differenziati dai , i CTL

uccidono le cellule infettate senza l’intervento di ulteriori APC.

Struttura e funzione delle MHC

Le molecole MHC sono proteine espresse sulla membrana delle APC che presentano i

peptidi antigenici ai linfociti T. Le MHC umane sono dette HLA (Human Leukocyte

Antigens).

Il locus MHC contiene due serie di geni altamente polimorfici:

• MHC di classe I

• MHC di classe II

Entrambe le classi di MHC sono proteine di membrana con una tasca per il peptide

all’estremità N-terminale, ma sono diverse: β

MHC I : ha una catena α legata non covalentemente ad una proteina detta -

1. 2

microglobulina. La tasca è data dai domini α1 e α2 e può alloggiare peptidi di 8-11

amminoacidi. Il fondo della tasca (che ha una parete β-foglietto) lega il peptide ed i

lati (α-elica) il TRC, quindi i domini polimorfi sono localizzati nei domini α1 e α2,

mentre il dominio α3 non varia e contiene il sito di legame per il corecettore CD8 dei

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CD 8

linfociti T .

MHC II: composta da una catena α e da una catena β. La tasca è formata dalle

2. regioni N-terminali di entrambe le catene, α1 e β1, con residui polimorfi, e può

alloggiare peptidi di 10-30 amminoacidi. Questo perché i legami idrogeno tra le

catene α1 e β1 sono più deboli e l’ampiezza può variare. Il dominio β2 non è

polimorfo e lega il corecettore CD4. Nell’MHC II il peptide non ha siti di contatto

come per l’MHC I, si adagia solamente nella tasca.

I geni MHC sono espressi in modo codominante, cioè entrambi gli alleli ereditati vengono

espressi contemporaneamente. Per le HLA I ci sono 3 geni polimorfi per la catena α, per le

HLA di tipo II ci sono tre geni polimorfi per la catena α e tre per la catena β, quindi ogni

cellula può esprimere sei diverse HLA I e fino a 20 HLA II.

I geni MHC sono altamente polimorfi all’interno di una stessa specie. Le molecole di MHC

vengono codificate da molecole di DNA ereditate e il loro polimorfismo non è dovuto a

fenomeni di ricombinazione genica.

Le MHC I vengono espresse da tutte le cellule nucleate, le MHC II solo dalle APC

professionali: cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B.

Alla base della tasca delle MHC ci sono delle nicchie dove si ancorano i peptidi con alcuni

residui, mentre gli altri sporgono dall’MHC e possono essere riconosciuti dai linfociti T.

Dato che bastano anche solo questi residui ancora, ogni MHC può riconoscere molti

peptidi, anche se non tutti, purché uno per volta. Il legame è di lunga durata, può durare

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¿ ¿

CD4 CD8

anche giorni. Dato che possono legare solo peptidi, i linfociti e possono

riconoscere solo peptidi.

Di che peptidi si caricano le MHC?

MHC I : legano peptidi derivanti da proteine presenti nel citoplasma

1. MHC II : legano peptidi derivanti da proteine presenti nelle vescicole intracellulari

2. N.B.: Solo le MHC cariche sono stabili, quelle vuote vengono degradate.

Le MHC non discriminano tra peptidi self e non-self, tuttavia l’enorme numero di MHC

ovvia al problema e non si sviluppano risposte autoimmuni perché i linfociti in grado di

riconoscere i peptidi self vengono eliminati.

Però l’MHC può legare solo peptidi. Non proteine intatte, quindi l’antigene va processato

in modo da dare peptidi che possono essere legati dall’MHC.

Processazione degli antigeni proteici

Processazione degli antigeni internalizzati e presentazione da parte di MHC II

Gli antigeni extracellulari che vengono internalizzati vengono riconosciuti da MHC II.

Le APC possono internalizzare microrganismi o proteine attraverso vie diverse:

• I microrganismi possono legarsi a recettori dell’ospite per residui sulla membrana e

venire fagocitati.

• I linfociti B internalizzano proteine che si legano in modo specifico al loro recettore.

• Alcune APC possono fagocitare microrganismi o pinocitare proteine senza bisogno

del riconoscimento specifico.

Quando le proteine arrivano nel fagolisosoma sono degradate da enzimi proteolitici.

Le APC sintetizzano continuamente nell’ER MHC II. Ognuna delle MHC II è associata ad

una proteina detta catena γ, che si forma contemporaneamente alle catene α e β e che in

seguito viene spiazzata da una catena detta catena invariante, con una sequenza CLIP

che occupa la tasca rendendola inaccessibile. L’MHC II viene trasportata verso la

membrana cellulare in una vescicola di esocitosi che si fonde con vescicole

endosomiali contenenti peptidi di proteine ingerite precedentemente. A questo punto la

proteina DM lega e rimuove la CLIP rendendo accessibile l’MHC II e possono succedere

due cose:

• Se l’MHC II lega un peptide, il complesso stabile viene portato sulla membrana.

• Se l’MHC II non riesce a legare nessun peptide le proteasi endosomiali la

degradano.

N.B.: I peptidi che, tra tutti quelli di un antigene, possono legare l’MHC sono

detti epitopi immunodominanti.

Processazione di antigeni citoplasmatici e presentazione da parte di MHC I

Le proteine antigeniche citoplasmatiche possono essere prodotte nel citoplasma:

• Dalla cellula ospite infettata dal virus.

• Dalla cellula ospite con geni mutati o alterati (come nei tumori).

• Da microrganismi fagocitati evasi dai fagosomi.

Queste proteine nel citoplasma perdono la loro struttura tridimensionale, sono

ubiquitinate e indirizzate al proteasoma, che taglia le proteine in peptidi delle dimensioni

adatte per l’MHC I. A questo punto la TAP cattura i peptidi nel citoplasma e li trasporta

attivamente verso l’ER. All’estremità interna del TAP è legata l’MHC I, che quindi nell’ER

può legare il peptide; se succede, il complesso stabile viene trasportato verso il

plasmalemma, altrimenti l’MHC I viene degradata.

N.B.: Se il complesso MHC I incontra un endosoma non ne viene

alterato perché ormai il complesso è stabile.

Meccanismi messi a punto dai virus per bloccare la presentazione dell’antigene ai linfociti

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CD8

T :

• Rimozione delle MHC I dall’ER.

• Inibizione della trascrizione dei geni per MHC.

• Blocco del trasporto dei peptidi da parte delle TAP.

In questo modo i virus sfuggono ai CTL e all’immunità specifica. Ma questo è

controbilanciato dagli NK, che riconoscono le cellule che non esprimono le MHC

autologhe, quindi non ne vengono inibiti e le distruggono.

Significato fisiologico della presentazione dell’antigene mediata da MHC

Il vantaggio della restrizione per MHC sta nel fatto che i linfociti T riconoscono solo i

peptidi che sono associati alle MHC espresse dalle cellule dell’ospite. Questo significa che

possono riconoscere solo peptidi provenienti dall’interno della cellula e gli unici antigeni

non-self che possono riconoscere sono quelli dei patogeni fagocitati o intracellulari, cosa

che permette una risposta mirata per gli organismi che seguono questo modus operandi.

La stessa cosa vale per la separazione delle due vie: essendo che sono separate, ogni

tipo linfocitario riconosce solo gli antigeni che deve combattere, cosa che rende la risposta

ancora più mirata.

Inoltre, le MHC I sono espresse da tutte le cellule nucleate perché tutte possono venire

attaccate dai virus, mentre le MHC II solo dalle APC perché solo loro possono fagocitare

microrganismi e pinocitare proteine solubili.

Altre funzioni delle APC

Come già detto, un'altra funzione delle APC è quella di emettere i secondi segnali per

l’attivazione dei linfociti T: questo assicura che la risposta si generi solo contro un

patogeno e non contro sostanze innocue. Quando un APC viene attivata da un antigene

attiva i seguenti meccanismi:

• Produzione di molecole costimolatorie per i linfociti T.

• Produzione di citochine per i linfociti T.

• Aumentata espressione di MHC.

Molecole costimolatorie e citochine agiscono di concerto con il riconoscimento

dell’antigene per stimolare proliferazione e differenziazione dei linfociti T.

Antigeni riconosciuti dai linfociti B

I linfociti B riconoscono antigeni di tipo proteico, lipidico, carboidratico e anche acidi