Appunti di genetica medica

DIAGNOSI PRENATALE

Il compito del genetista medico è definire i rischi di malattia individuale e malattie di rischio riproduttivo. La diagnosi prenatale è una situazione peculiare, che necessita dell'approccio sia dal punto di vista medico che psicologico nei confronti della coppia di genitori.

Generalmente la diagnosi prenatale è guidata dalla "gravità" (ovvero l'assenza di salute nel feto che potrebbe essere anche una palatoschisi) della malattia che si prospetta nell'arco della gravidanza, per cui la legge italiana permette di prendere delle decisioni non tanto sulla gravità della malattia, quanto sulla salute fisica e psichica della madre. Si può interrompere la gravidanza fino a 25 settimane; fino a 12 settimane in assenza di situazioni patologiche ma per scelta personale, fino a 32 in caso di patologia.

Ciò che bisogna considerare nell'atto di valutazioni che sono presenti in ogni gravidanza è la...

disponibilità di trattamenti specifici per la situazione che si sta analizzando. Inoltre è bene sottolineare che ogni coppia ha un vissuto e una necessità di valutazione psicologica che è specifica della coppia, e che fa sì che l'interruzione di gravidanza possa essere considerata una decisione accettabile o meno. Inoltre il test offerto in diagnosi prenatale deve essere guidato da una disponibilità di informazioni specifiche sui vantaggi e sui limiti, tanto è vero che la diagnosi è effettuata su qualcosa che si vede indirettamente e che non si può visitare, e il feto va valutato solo con approcci ecografici (guidati da un altro professionista che non è il genetista che va poi a valutare il rischio). Il fenotipo effettivo della gravidanza può essere valutato alla nascita o in caso di interruzione di gravidanza. Va valutato anche l'albero genealogico della coppia così da identificare i vari fattori.

Di rischio possibili. Tante volte è possibile andare a fare un'indagine prenatale su condizioni non manifeste nel corso dellagravidanza in essere, ma che si potranno presentare in futuro, come le patologie neurodegenerative per lo sviluppo tardivo, condizioni oncologiche, o in generale condizioni per cui il feto risulta pre sintomatico. Tutto quello che andiamo a fare deve essere guidato da un vantaggio (che è osservabile), dal rischio dellacoppia (che è definibile), e spiegare in consulenza i vantaggi nell'effettuare l'analisi e i limiti di ciò che è stato eseguito, in modo tale che la coppia possa avere gli strumenti per capire ciò che è stato realmente trovato e una "materia grigia" da interpretare. La cosa fondamentale dell'indagine prenatale è basata fondamentalmente su alcuni aspetti:

• Le tempistiche: nella gravidanza c'è un tempo limitato per fare una diagnosi al bambino

(diagnosi tral'altro guidata dalla possibilità di interruzione di gravidanza che in Italia è possibile fino a 22 settimane+ 3 giorni), mentre nel bambino ormai nato, per quanto la diagnosi possa guidare la terapia, spesso la terapia è staccata dalla diagnosi e quindi le tempistiche aumentano.
● L'analisi del fenotipo è sempre per interposta persona (tramite il ginecologo): nel bambino in diagnosi prenatale possono vedersi le malformazioni.
● Il fenotipo neurologico non è verificabile in indagine prenatale, quindi tutti gli assetti di sviluppo motorio o sviluppo cognitivo, in gravidanza non sono valutabili, tranne nei casi in cui c'è una malformazione neurologica che coinvolge il sistema nervoso centrale talmente grave da essere impossibile non associarlo ad una componente di deficit cognitivo.
● La gravidanza è un evento in continua evoluzione del bambino: ciò che va tenuto in considerazione è il momento incui si presenta l'anomalia, perché più è precoce la comparsa dell'anomalia, più è sintomo di una patologia grave che potrebbe comportare altre problematiche, più la comparsa dell'anomalia è tardiva, più potrebbe essere un sintomo isolato che non abbia necessità di ulteriori valutazioni; ci sono poi altre caratteristiche di gravidanza che possono comparire e scomparire: la loro scomparsa non necessariamente correla l'assenza di patologia, ma è una scomparsa fisiologica dal momento in cui il bambino cresce e non si riesce più a vedere quel segno ecografico specifico, ed è qui importante il timing delle valutazioni, perché ci consente di avere un'idea della presenza o assenza di alcune malformazioni o malattie diagnostiche nel momento in cui ci dovrebbero essere. Se nella genetica postnatale, la valutazione di tutte quelle che sono le varianti di un certo significato, è.

Un qualcosa che può essere guidato dal fenotipo, in diagnosi prenatale proprio per l'assenza di una valutazione diretta del fenotipo, le varianti di un certo significato restano tali e quindi vanno a complicare ulteriormente la gestione della gravidanza... la parte legislativa.

La diagnosi prenatale è stata introdotta tra quelli che sono i livelli essenziali di assistenza, che riportano a trent'anni fa con l'introduzione dell'amniocentesi per le donne con età superiore ai 35. Negli ultimi anni con il decreto del 2017 è stato possibile rivalutare quelli che sono i livelli essenziali di assistenza, anche sulla base delle nuove tecnologie disponibili.

Quelli che sono le indicazioni alla diagnosi prenatale sono:

• La presenza o rischio di una malattia cromosomica superiore a 1 su 300 (esempio: sindrome di down) nel primo trimestre, o superiore a 1 su 250 nel secondo trimestre.
• La presenza di genitori che hanno avuto in precedenza un altro figlio

Affetto da una patologia cromosomica- La presenza di genitori portatori di malattie cromosomiche- La presenza di genitori con malattie cromosomiche a mosaico (nello stesso individuo il materiale genetico è presente in maniera differente tra una cellula e un'altra: quando si hanno più linee cellulari con materiale genetico diverso. Bisogna considerare che il mosaicismo è anche qualcosa di fisiologico) oa marcatori soprannumerari- La presenza di malattie fetali evidenziateAltre patologie da considerare sono patologie da alterazione mendeliana, cioè dovute ad alterazioni nel materiale genico, quindi all'interno dei "contenitori" del materiale genetico.Le indicazioni generali dell'indagine prenatale sono scritte da legislatori, non tenendo conto delle anomalie della gravidanza (sia ecograficamente rilevate che altro).

Procedure diagnosi prenatale

• AMNIOCENTESI: prodotta trent'anni fa con lo scopo di rilevare sostanzialmente il...

rischio di sindrome di Down per le donne con età superiore ai 35 anni. Si effettua a 15/16 settimane (quinto mese).

• VILLOCENTESI: introdotta per dare una possibilità alle coppie con rischi molto alti di avere un risultato più precoce rispetto all'amniocentesi. Per le coppie con un alto rischio di trasmettere malattie come fibrosi cistica, avere la possibilità di scoprire l'esito molto prima di quello che offre l'amniocentesi, permette alla coppia di offrire la possibilità di scelta, con eventuale interruzione di gravidanza che non avverrebbe come un parto (come nel caso si volesse interrompere in seguito all'amniocentesi).
• CORDOCENTESI: è stata introdotta relativamente al rischio di mosaicismo. È una tecnica molto invasiva e pericolosa sullo stato di gravidanza, e considerando che la si effettua tardi rispetto al corso della gravidanza, ha un rischio elevatissimo di parto prematuro (che può essere o un aborto spontaneo o un parto pretermine).

1. aborto o un parto prematuro che aumenterebbe la somma di problemi aggiungendo anche quelli che comporta la prematurità). Si effettua attorno alle 25/26 settimane.
2. L'obiettivo di tutte queste procedure è cercare di ottenere gli stessi risultati della diagnosi prenatale classica, però evitando di far correre alle coppie il rischio di abortività correlato alle tecniche invasive.
3. Negli ultimi anni si è introdotto lo screening delle patologie cromosomiche mediante ricerca di DNA fetale circolante nel sangue materno. Questo ci permette attorno all'undicesima settimana, di avere un'idea di quelle che sono le condizioni per aumentato rischio per le patologie cromosomiche.

I rischi di base

Ogni qualvolta che ci troviamo davanti una coppia che viene da noi per avere un'idea su quelli che sono i rischi, bisogna tenere a mente i rischi di base:

• Rischio di specie: la specie umana quando si riproduce non rischia mai 0, ma il rischio minimo che

Ogni coppia possiede è del 2/3%. Non è un rischio di specifiche malattie ma è il rischio per qualunque malattia di origine genetica che si può presentare durante la gravidanza. Questa tipologia di rischio è data dal fatto che tutti noi siamo geneticamente imperfetti e nel nostro DNA abbiamo almeno 20 varianti che combinate con quelle del partner possono dar luogo ad una malattia; queste 20 varianti sono però distribuite su 20.000 geni ed è quindi difficile che due persone non imparentate tra loro, abbiano mutazioni dello stesso gene. Difficile ma non impossibile, per cui esistono le malattie rare. Qualche malattia rara è più frequente delle altre come ad esempio la talassemia (anemia mediterranea) ed è quindi importante in una coppia che affronta una gravidanza controllare se entrambi siano microcitemici; stessa cosa vale per la fibrosi cistica perché 1 persona su 30 nella popolazione italiana è portatrice sana.

enon lo sa. Tutte le volte che ci riproduciamo, diamo alla gravidanza una settantina/ottantina cose nuove che sono solo della gravidanza e di nessun altro. Queste “cose nuove”, generalmente colpiscono regioni del DNA che non sono importanti, quindi sono solo un’impronta digitale di quel bambino che lo rendono diverso dai genitori e dai fratelli e sorelle. Qualche volta queste “cose nuove” vanno a colpire regioni importanti del DNA, e possono dare un vantaggio e quindi un’evoluzione della specie, ed è il motivo per cui non ci siamo ancora estinti, o uno svantaggio e quindi una malattia.

Mentre le patologie cromosomiche dipendono dall’età materna, il numero delle nuove mutazioni dipende dall’età paterna, per cui mentre il 25enne darà una sessantina di nuove mutazioni, il 40enne ne darà una novantina; questo però ha un impatto relativo in termini di patologia fetale, perché la differenza tra 70/90

nuove mutazioni non è sostanziale in termini di rischio, per cui non è sufficiente a determinare il rischio di patologia per età paterna. Ciò dipende dall'età materna perché gli spermatozoi si