Appunti di formulazione e legislazione dei prodotti salutistici e cosmetici, prof.ssa Burgalassi

Formulazione e legislazione dei prodotti per la salute → tutti quei prodotti che in un modo o in un

altro apportano benefici all'organismo. Il prodotto per la salute per eccellenza sono gli alimenti,

esistono poi i dispositivi medici (tutti gli strumenti e gli attrezzi utilizzati per la somministrazione

del principio attivo, quindi siringhe, capsule ecc. o comunque che migliorano la salute ma che non

contengono principi attivi, ad esempio gli occhiali ecc.) e infine i medicinali.

MEDICINALI

N.B. con medicinale si intende il prodotto finito, con farmaco si intende il principio attivo isolato,

puro.

Lo sviluppo di un medicinale si articola in diversi step:

1 individuazione del principio attivo

2 verifica delle proprietà biologiche

3 verifica della sicurezza del principio attivo su volontari

4 verifica dell'efficacia del principio attivo

5 registrazione e immissione in commercio: acquisizione di autorizzazioni per produzione e

per vendita del medicinale.

→ la farmacovigilanza è attiva dalla produzione fino all'eliminazione dal mercato, stabilisce se un

farma è/è ancora idoneo, efficace ecc.

L'impiego di un farmaco avviene sempre dopo trasformazione in medicamento composto, che

deve avere forma e dose specifiche. Queste due caratteristiche ad oggi non riguardano più solo i

farmaci, ma anche integratori alimentari e dispositivi medici.

La forma farmaceutica, che si stabilisce durante la fase 3, è rappresentata da una serie di sostanza,

dette eccipienti, che non hanno attività biologica, ma hanno lo scopo di rendere più semplice la

somministrazione, dare volume al farmaco, proteggere il farmaco, facilitarne l'assorbimento,

mantenerne la stabilità, rilasciare il principio attivo nel sito d'azione, minimizzare gli effetti

collaterali; e sostanze facoltative che migliorano l'aspetto, l'aroma, il gusto del farmaco.

N.B. la forma farmaceutica influenza la biodisponibilità del farmaco, ovvero la quantità di

principio attivo disponibile per essere assorbito e svolgere la sua azione terapeutica.

Le forme farmaceutiche si classificano in base a 3 principali criteri:

1. forma fisica: solida (la più utilizzata, perché più stabile), semisolida, liquida, gassosa

2. via di somministrazione:

◦ enterale: attraverso il tratto gastro-intestinale (orale o rettale)

◦ parenterale: richiede un dispositivo medico che immetta il p.a. nell'organismo (iniezioni)

◦ topica: permette una somministrazione localizzata in un preciso distretto dell'organismo

(attraverso pelle, occhi ecc.)

3. modalità di rilascio:

◦ convenzionale: somministrazione → disgregazione → dissoluzione (finché il farmaco

non si dissolve totalmente non può essere assorbito) → assorbimento → p.a. nel sangue

◦ non convenzionale: il rilascio del p.a. può essere controllato in termini di tempo,

velocità, quantità ecc. andando a modificare la dissoluzione e di conseguienza

l'assorbimento. Può essere a rilascio immediato, ritardato, prolungato, sito-specifico.

N.B. principi attivi, eccipienti e via di somministrazione caratterizzano ogni forma farmaceutica.

Cos'è la Farmacopea? E' il testo utilizzato per preparare e controllare le forme farmaceutiche,

considerato come legge.

Contenuto della Farmacopea ufficiale:

1. norme/capitoli generali

1. prescrizioni generali della Farmacopea Europea e Italiana

2. metodi di analisi

3. materiali utilizzati per la fabbricazione di contenitori

4. reattivi

5. argomenti generali

2. monografie: monografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni

farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopatiche

3. tabelle

1. masse atomiche relative

2. sostanze obbligatorie in farmacia

3. sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave

4. prodotti con obbligo di prescrizione medica

5. prodotti con obbligo di prescrizione medica da rinnovare ogni volta

6. apparecchi e utensili obbligatori in farmacia

7. sostanze stupefacenti e psicotrope

8. dosi abituali e massime dei farmaci nell'adulto

POLVERI µm.

Insieme di particelle solide, di forma irregolare, con dimensioni comprese tra 0,5 e 1000

٠ µm:

0,5-10 polveri micronizzate

٠ µm:

10-50 polveri molto fini

٠ µm:

50-100 polveri fini

٠ µm:

100-1000 polveri grossolane

٠ µm:

1000-3000 granuli (non più polveri ma aggregati di particelle

Le proprietà delle polveri dipendono da 3 caratteristiche principali delle polveri stesse che ne

influenzano il modo di lavorazione e la biodisponibilità: volume, forma e area superficiale.

Queste caratteristiche influenzano:

• velocità di sedimentazione (quando una polvere in acqua non si scioglie ma forma un

sedimento) e caratteristiche del sedimento (dipendono soprattutto da forma e volume)

• possibilità di ottenere miscele omogenee che si mantengono tali nel tempo

• caratteristiche di scorrimento

• velocità di dissoluzione e assorbimento (dipendono da forma e volume ma soprattutto da

area superficiale)

→ L'area superficiale specifica è data dalla superficie delle interfacce a contatto con il mezzo

esterno e aumenta in maniera esponenziale al diminuire delle dimensioni.

Le polveri si ottengono mediante il processo di polverizzazione, che permette di suddividere i

solidi in particelle più o meno piccole ed uniformi.

Il processo di polverizzazione attraversa principalmente 3 stadi:

1. frantumazione: riduzione del materiale grezzo in pezzi grossolani (per corpi

duri)/triturazione (per erbe, gemme, bulbi, tuberi..)

2. macinazione

3. micronizzazione (questo metodo non è applicabile alle droghe vegetali).

Per la polverizzazione si utilizzano diverse apparecchiature, le più semplici sono il mortaio e il

moliono.

I mortai sono strumenti utilizzati principalmente in laboratorio per piccole quantità, mentre i molini

si utilizzano anche in laboratorio, ma soprattutto in ambito industriale perché possono essere trattate

anche grandi quantità di materiale.

Ne eistono di varie forme, in cui cambia essenzialmente la parte macinante, ma in generale sono

tutti costituiti da una parte conica posta in alto nella quale si inserisce il materiale, degli elementi

macinanti che spesso sono chiusi all'interno di una camera di macinazione, e da una parte in basso

che spesso è dotata di griglia che serve a mantenere il materiale all'interno della camera di

macinazione fino a che non ha raggiunto la dimensione desiderata. Questi macchinari possono

lavorare in continuo: via via che il materiale viene macinato è possibile aggiungerne di nuovo.

Il molino ad energia fluida (micronizzatore) è costituito da un

anello (che può essere verticale o orizzontale) in cui circola un'aria

(raffreddata, un gas ecc.) a forte pressione che trascina il materiale

lungo il percorso e lo fa impattare a grande velocità (700km/h)

contro le pareti dell'anello provocandone una frantumazione piuttosto

piccola. Inizialmente l'aria all'interno dell'anello esce da sola, perché

il materiale è ancora troppo grande e per la forza di gravità ricade

nell'anello dove subisce una frantumazione sempre più piccola fino

ad arrivare ad uscire anch'esso dall'anello. Dopodiché per dividere

aria e polvere si utilizza un separatore a ciclone, un cono d'acciaio

dove le particelle impattando nelle pareti perdono progressivamente

velocità e cadono sul fondo, dove poi vengono raccolte. L'aria esce

essenzialmente pulita, ma c'è anche un filtro per evitare di inquinare l'ambiente esterno con

eventuali particelle che potrebbero uscire.

Il molino colloidale è costituito dalla camera di macinazione (a forma di cono) che gira a

grande velocità e con una chiusura a rubinetto. Il materiale per poter "continuare il

cammino" e uscire deve ridurre progressivamente di dimensioni. Come il molino a palle ha

il vantaggio di poter inserire un liquido al suo interno e ottenere direttamente una

sospensione.

Il molino a cilindri o molino a rulli (frantumatore), è costituito da

due cilindri che possono essere lisci o scanalati, di cui uno

meccanico e uno che si muove di conseguenza a quello motorizzato.

La distanza fra i due cilindri può essere regolata così da ottenere una

polvere più o meno fine: il materiale che passa all'interno dei due

cilindri verrà schiacciato e spezzettato fino ad ottenere una polvere

delle dimensioni comprese nel range della frantumazione. In questo

caso non c'è una vera e propria camera di macinazione.

Il molino a palle (micronizzatore) è costituito da un recipiente, detto

giara, chiuso in maniere ermetica che contiene delle palle (elementi

macinanti), generalmente se la giara è in acciaio si utilizzano palle in

acciaio, se la giara è in ceramica, si utilizzano palle in ceramica. Si

riempie la giara per un 50% di palle che possono avere dimensioni

diverse e in funzione della quantità e dimensione delle palle si ottengono

delle dimensioni di polvere diverse (il materiale da inserire comunque deve già essere macinato in

maniera grossolana). Dopodiché si chiude la giara e si fa ruotare. Mentre ruota le palle all'interno e

il materiale si muovo, ma la velocità di rotazione non deve essere né troppo bassa né troppo alta: se

la velocità è troppo bassa le palle si muovono leggermente e quindi si ha solo una frantumazione

dovuta all'attrito; se la velocità è troppo alta per la forza centrifuga le palle restano aderite alle pareti

insieme al materiale e non si ottiene la macinazione desiderata. La velocità ottimale è quando le

palle risalgono fino a un certo punto e poi tendono a ricadere, così da sfruttare sia l'attrito sia

l'impatto durante la caduta.

Esistono poi altri molini, come quello a lame o qauello a martelli (frantumatori), che più o meno

utilizzano lo stesso meccanismo: il materiale all'interno della camera di macinazione viene

impattato e quindi polverizzato dall'elemento macinante. In particolare il molino a lame è molto

indicato per la frantumazione di droghe vegetali, ad esempio cortecce.

Un altro metodo di polverizzazione è la criofrantumazione che utilizza azoto liquido per rendere

più fragile il materiale e polverizzarlo più facilmente, in questo modo si permette una

µm)

polverizzazione piuttosto piccola (100-200 anche con attrezzi più grossolani.

La polverizzazione è una tecnica molto utilizzata perché comporta diversi vantaggi: le polveri

sedimentano in maniera lenta; migliorano il mescolamento; hanno un'area superficiale specifica

maggiore, che migliora diversi processi:

• dissoluzione: maggiore è l'area superficiale, maggiore è la facilità di portare il p.a. in

soluzione sia durante la preparazione, sia dopo (aumenta la biodisponibilità)

• estrazione: quanto è maggiore la superficie a contatto con il solvente, quanto più il processo

sarà efficacie

• essiccamento: per essiccare un prodotto più grande, quindi con area superficiale minore, ho

bisogno di temperature alte e molto tempo, al contrario più il materiale è piccolo, più l'area

superficiale aumenta e posso ridurre sia i tempi sia la temperatura.

L'Equazione di Noyes-Whitney descrive la quantità di materiale che passa in soluzione nell'unità

di tempo. Ovvero, un solido che viene messo a contatto con un liquido attraversa il passaggio di

dissoluzione: da particella solida passa a molecola di soluto disaciolta nel solvente. Questo

passaggio è regolato da diversi fattori, alcuni intrinseci alle particelle che non sono di interesse delle

tecnologie farmaceutiche; dal fattore di distribuzione D, cioè quanto il soluto riesce a muoversi; da

A cioè l'area superficiale specifica, più è grande più la distribuzione è veloce; da h che è lo spessore

dello strato di distribuzione; e da Cs-C cioè la differenza fra la concentrazione massima di

saturazione, ovvero la concentrazione massima del soluto, e la concentrazione del soluto nell'unita

di tempo.

dM/dt = (D·A/ h)(Cs-C)

A cosa serve l'analisi granulometrica? Si utilizza per calcolare la dimensione media delle

particelle: poiché ogni singola particella è diversa dalle altre, e non è possibile misurarle tutte una

ad una, si utilizzano diversi sistemi di misura per inserirle all'interno di verie classi dimensionali.

Il metodo principale e più utilizzato è quello del setaccio.

I setacci sono costituiti da un cilindro metallico con banda laterale piuttosto

bassa e con rete metallica di diverse grandezze (maglie). In particolare per

calcolare la dimensione media delle particelle si utilizza un’apposita batteria

di setacci con dimensioni delle maglie che diminuiscono verso il basso. I

setacci sono impilati su un setacciatore meccanico che mediante vibrazione e

basculamento, favorisce il passaggio dei granuli. Al termine ciascuna aliquota

µm

viene pesata. N.B. tutto ciò che è più grande di 500 viene scartato perché

potrebbe essere troppo grande, mentre in ambito farmaceutico le forme

µm

inferiori a 50 non vengono setacciate. Questo metodo ha il vantaggio di

avere un costo abbastanza contenuto, ma può essere soggetto ad errori da

parte dell'operatore.

Un'altra tecnica utilizzata è la microscopia, che risulta però molto più lenta perché prevede la

presenza di un osservatore che analizzi e annoti le varie dimensioni. Con il microscopio ottico si

µm;

può misurare fino a 0.5-10 con il microscopio elettronico il processo è più automatizzato, ma è

molto più dispendioso e si utilizza quindi in rari casi.

Un'altra possibilità è l'utilizzo del contatore elettronico (coulter counter), uno strumento che nasce

per contare e non per misurare le particelle. E' più costoso del setaccio, ma molto meno costoso del

microscopio, con il vantaggio di essere molto rapido. E' costituito da un tubo di vetro con un

piccolo foro, due elettrodi (uno interno e uno esterno al tubo), una pompa a mercurio e un sistema

elettronico di conta. Il serbatoio viene generalmente riempito con la polvere e con una soluzione

fisiologica per far sì che ci sia uno spostamento di elettroni: quando si attiva il macchinario, questo

aspira l'elettrolita che è all'esterno del tubo, e con esso anche le particelle, forzandoli a passare nel

foro (che deve essere di dimensioni adeguate alla polvere). Ad ogni particella che passa ho una

resistenza, una caduta di potenziale, perché le particelle non conducono. Il passaggio quindi

provoca impulsi di tensione proporzionali ai volumi dei granuli che hanno attraversato il foro, la

conta degli impulsi e la misura della loro ampiezza forniscono la dimensione della singola

particella.

Un concetto fondamentale quando si analizzano le polveri è la densità, che si definisce come il

rapporto tra la massa di un corpo e il volume che questo occupa nello spazio. Si possono distinguere

diversi gradi di densità a seconda dello strumento utilizzato:

1. densità vera: è la densità vera e propria della particella, che tiene conto solo del volume

effettivo di essa (senza includervi il volume dei pori e degli spazi fra e all'interno della

particella). Per misurarla si utilizza un picnometro ad elio, si usa un gas perché è l'unico in

grado di intercalarsi nei pori delle particelle. In questo modo ottengo solo il volume vero

2. densità apparente (granulare): è la densità delle particelle che tiene conto anche dei pori e

degli spazi all'interno, ma non di quelli fra una particella e l'altra, quindi il volume è dato dal

volume vero + il volume "vuoto" degli spazi interni. Per misurarla si utilizza un picnometro

a liquido, che quindi è in grado di occupare solo gli spazi fra le particelle

3. densità apparente (in bulk): è la densità che tiene conto anche degli spazi fra le cellule,

quindi il volume è dato dal volume vero + il volume dei pori + il volume fra le particelle.

Per misurarla utilizzo un cilindro, senza alcun messo, per questo il volume è comprensivo

anche degli spazi esterni.

Un fattore importante delle particelle per quanto riguarda la tecnologia farmaceutica è lo

scorrimento o flusso delle polveri, che è una proprietà delle particelle strettamente influenzata da

varie caratteristiche essenziali delle particelle stesse, quali:

• densità: particelle più dense scorrono meglio e più velocemente di particelle poco dense

• forza di gravità

• inclinazione del piano di scorrimento.

Ci sono poi tutta una serie di forze che ostacolano questo scorrimento di particelle:

• forze di coesione fra particelle (anche dello stesso materiale) perché sulla superficie possono

avere cariche elettrostatiche, legami a idrogeno ecc. Tutte interazioni abbastanza deboli ma

che fanno sì che queste particelle rimangano coese

• forze di adesione fra particelle di materiali diversi o causate da materiali che di per sé sono

materiali adesivi

• forma irregolare della superficie

• fenomeni di frizione (fenomeni esterni) dovuti a superfici irregolari

• umidità sulla superficie della particella

In generale un buon scorrimento fra le varie particelle comporta diversi vantaggi sulla preparazione

finale, come una somministrazione e una distribuzione più semplice ed efficacie, ma come si

possono migliorare le proprietà di scorrimento delle polveri? Esistono diversi metodi, quali:

• aggiungere additivi o eccipienti, come talco e magnesio stearato che hanno una texture simil

cerosa che facilita lo scorrimento, o la sil