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GLICOLISI: DEGRADAZIONE DEL GLUCOSIO IN PIRUVATO
La glicolisi è un ciclo catabolico di 10 reazioni che hanno luogo nel citosol, consistente nella scissione del glucosio in due molecole di piruvato.
- Input Glicolisi: 1 D-Glucosio + 2 NAD + 2 ADP
- Output Glicolisi: 2 Piruvato + 2 NADH + 2 ATP + 2 H20 + 2 H+
La glicolisi consta di 10 reazioni distinte in:
- una fase preparatoria (o di investimento energetico): consumo di 2 ATP,
- una fase di guadagno energetico: produzione di 4 ATP, guadagno netto di 2 ATP.
PRIMA TAPPA: ESOCHINASI
Nella prima tappa l'enzima esochinasi catalizza l'aggiunta di un gruppo fosfato al 6 atomo dicarbonio del glucosio, per formare il glucosio 6 fosfato. È una reazione irreversibile. L'aggiunta del gruppo fosfato è una reazione endoergonica a cui è accoppiata l'idrolisi dell'atp, che rende la reazione globalmente esoergonica.
L'esochinasi è un enzima particolare, che si presenta in 4 diverse isoforme.
(l'isoforma 1 2 3e 4), che presentano differente struttura ma catalizzano tutti la stessa reazione (la fosforila-zione del glucosio a g6p).Le 4 isoforme presentano diversi parametri cinetici (km e vmax) e diversa regolazione.
ESOCHINASI ISOFORMA 1, 2, 3 (in queste isoforme l'esochinasi è ubiquitaria, può avere come substrato oltre al glucosio anche il fruttosio o il mannosio) caratterizzate da:
- una bassa KM (dunque alta affinità con il glucosio anche a basse concentrazioni a livello della cellula),
- una bassa v-max.
Le isoforme 1,2,3 sono inibite dal prodotto. Quando la concentrazione di glucosio-6-fosfato è sufficiente per la prosecuzione della via glicolitica viene inibita.
ESOCHINASI ISOFORMA 4 (O GLUCOCHINASI) esplica la sua funzione soprattutto nel fegato, dove provvede alla fosforilazione del glucosio in condizioni di iperglicemia. Presenta:
- un'alta V-MAX,
- un'alta KM.
La glucochinasi, dunque, lavora solo quando le concentrazioni del
glucosio sono molto alte. L'esochinasi isoforma 4 è coinvolta nella fosforilazione del glucosio in g6p nella prima tap-pa della glicogenosintesi (sintesi di glicogeno a partire da glucosio). Viene attivata dal frut-tosio-1-fosfato e inibita dal fruttosio-6-fosfato.
Cinetica di saturazione dell'esochinasi e della glucochinasi (grafico di michaelis menten)
SECONDA TAPPA: FOSFO-GLUCOSIO ISOMERASI
L'enzima fosfoglucosio-isomerasi catalizza l'isomerizzazione del glucosio-6-fosfato in frut-tosio-6-fosfato. E' una reazione che presenta un delta G prossimo allo zero dunque reversibi-le. Il Glucosio-6-fosfato, che è un aldoso (presenta un gruppo carbonilico all'estremità dellamolecola /// presenta un gruppo aldeidico CHO come funzione terminale), viene convertito in fruttosio-6-fosfato, un chetoso (presenta un gruppo carbonilico all'interno della molecola/// presenta un gruppo chetoso CO all'interno della catena).
TERZA TAPPA:
FOSFOFRUTTOCHINASI 1
La fosfofruttochinasi 1 catalizza l'aggiunta di un gruppo fosfato al 1 atomo di carbonio del fruttosio-6 fosfato, formando il fruttosio-1,6-bifosfato. È una reazione irreversibile ed endo-ergonica, a cui è accoppiata l'idrolisi dell'atp, che rende la reazione globalmente esoergonica.
REGOLAZIONE DELLA FOSFOFRUTTOCHINASI 1
L'attività dell'enzima fosfofruttochinasi 1 può essere regolata:
- NEGATIVAMENTE DALL'ATP: l'atp, essendo un indicatore di benessere energetico, è un modulatore allosterico negativo, e inibisce l'attività enzimatica della fosfofruttochinasi 1.
- NEGATIVAMENTE DAL CITRATO: Il citrato, è un metabolita normalmente presente dei mitocondri. Quando presente nel citosol, dove ha luogo la glicolisi, l'organismo è in benessere energetico. Il citrato è dunque un modulatore allosterico negativo.
- POSITIVAMENTE DALL'AMP E DALL'ADP: l'adp
l'INSULINA, legandosi con il suo recettore nella membrana plasmatica dellecellule bersaglio, induce la defosforilazione dell'enzima, che lavora in sensochinasico aggiungendo il gruppo fosfato al fruttosio-6-fosfato trasformandoloin fruttosio-2,6-bifosfato. Aumenta, dunque, la concentrazione del fruttosio-2,6-bifosfato e di conseguenza viene favorita l'attività enzimatica della Fosfo-fruttochinasi 1.
QUARTA TAPPA: ALDOLASIL'enzima Aldolasi catalizza la scissione del fruttosio-1,6-bifosfato in due diversi triosi fosfo-rilati, la Gliceraldeide-3-fosfato (un aldoso) e il Diidrossiacetone fosfato (un chetoso).
QUINTA TAPPA: TRIOSO FOSFATO ISOMERASIL'enzima trioso-fosfato-isomerasi
catalizza l'isomerizzazione del Diidrossiacetone fosfato, prodotto della tappa precedente, in gliceraldeide-3-fosfato.
isomeri: stessa formula di struttura ma diversa disposizione degli atomi nello spazio.
FASE DI GUADAGNO ENERGETICO
La fase di guadagno energetico ha come input le 2 molecole di gliceraldeide-3-fosfato, che seguono due percorsi paralleli che culmineranno con la loro conversione in 2 molecole di piruvato e con una resa netta di 2 ATP.
SESTA TAPPA: GLICERALDEIDE-3-FOSFATO DEIDROGENASI
Nella sesta tappa ha luogo l'ossidazione della gliceraldeide-3-fosfato a 1-3 bisfosfoglicerato e la riduzione del NAD in NADH, catalizzata dall'enzima gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi. Distinguiamo, in particolare, due processi:
- l'ossidazione del gruppo aldeidico della gliceraldeide-3-fosfato, passaggio in cui il NAD funge da agente ossidante, e si riduce. Questa prima reazione è fortemente esoergonica,
- la formazione di un'anidride tra il gruppo carbossilico sul
carbonio 1 dell'1,3-bifosfoglicerato e il fosfato inorganico (formazione dell'acil fosfato). Questa seconda reazione è fortemente endoergonica. Affinché la 6a tappa possa avere luogo, entrambe le reazioni devono essere accoppiate. In questo modo l'ossidazione della gliceraldeide-3-fosfato fornisce l'energia necessaria per la formazione dell'acil fosfato sul carbonio 1 dell'1,3-bifosfoglicerato.
Questa reazione è la prima delle due reazioni della glicolisi in cui viene resa disponibile l'energia chimica necessaria per la successiva sintesi di ATP (l'altra è quella catalizzata dall'enolasi).
SETTIMA TAPPA: FOSFOGLICERATO CHINASI [fls]
L'enzima fosfoglicerato chinasi trasferisce il gruppo fosfato ad alta energia dal gruppo carbossilico dell'1,3 bifosfoglicerato ad una molecola di ADP per formare ATP e 3-fosfoglicerato.
Output: 2 molecole di ATP e due molecole di 3-fosfoglicerato.
Nella 7a tappa ha luogo la
L'1,3 bisfosfoglicerato può essere sottratto dalla via glicolitica e diventare substrato dell'enzima 2,3 bisfosfoglicerato mutasi che lo trasforma in 2,3-bifosfoglicerato (spostamento del gruppo fosfato dal carbonio 1 al carbonio 2). Il 2,3 bisfosfoglicerato è un inibitore dell'emoglobina, promuove il distacco dell'ossigeno dall'emoglobina.
OTTAVA TAPPA: FOSFOGLICERATO MUTASI
L'enzima fosfoglicerato mutasi catalizza lo scambio del gruppo fosfato dal Carbonio 3 al Carbonio 2, trasformando il 3-fosfoglicerato in 2-fosfoglicerato.
NONA TAPPA: ENOLASI
L'enzima enolasi catalizza la rimozione di una molecola di acqua dal 2-fosfoglicerato, per generare fosfoenolpiruvato (un composto ad alta energia di idrolisi), che presenta un doppio legame tra carbonio 2 e carbonio 3.
DECIMA TAPPA: PIRUVATO CHINASI [fls]
L'enzima piruvato chinasi catalizza il
trasferimento del gruppo fosfato dal fosfoenolpiruvato alla molecola di ADP. L'output della 10a tappa è rappresentato, dunque, da:
- 2 molecole di ATP,
- 2 molecole di piruvato.
Questa reazione di fosforilazione a livello di substrato è irreversibile.
L'enzima piruvato chinasi è sotto il controllo ormonale negli epatociti e negli enterociti, dove:
- in iperglicemia, la secrezione di insulina stimola la defosforilazione dell'enzima, favorendo l'attività enzimatica, dunque, favorisce la glicolisi,
- in ipoglicemia, la secrezione di glucagone stimola la fosforilazione dell'enzima, inibendo l'attività enzimatica, dunque, inibisce la glicolisi e favorisce la gluconeogenesi.
PRODOTTI DELLA GLICOLISI
La glicolisi termina con la produzione di 4 molecole di ATP a cui sottraendo le due molecole utilizzate dagli enzimi esochinasi e fosfofruttochinasi-1 generano un guadagno netto di 2 ATP.
* In seguito, solo se in presenza di ossigeno,
il piruvato subirà la decarbossilazione ossidativa ad acetil-coa ed andrà ad alimentare il Ciclo di Krebs. Gli altri monosaccaridi (galattosio, mannosio e fruttosio) subentrano nella glicolisi in tappe intermedie. MANTENIMENTO DELL'EQUILIBRIO REDOX La concentrazione di NAD e NADH nella cellula è sempre costante. Se nella cellula fosse presente solo NADH e non fosse disponibile NAD da ridurre, l'attività della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, enzima della 6a tappa glicolitica, si bloccherebbe. È necessario, dunque, che all'interno della cellula venga mantenuto l'equilibrio Redox. La glicolisi, in condizioni di anaerobiosi, rappresenta l'unico modo per produrre ATP, poiché, in assenza di ossigeno non si può procedere con la fosforilazione ossidativa. Affinché, in condizioni di anaerobiosi, la glicolisi continui a produrre ATP è necessario...
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