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SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO
Il processo di sviluppo neuronale inizia con la determinazione neurale dell'ectoderma, che forma la piastra neurale. Questa assume il destino di futuro epitelio e successivamente si ripiega per formare il tubo neurale. Durante la neurulazione, l'ectoderma si suddivide in epitelio neurale e tubo neurale.
Dopo la formazione del tubo neurale, inizia la sua diversificazione in diverse regioni: prosencefalo, mesencefalo, romboencefalo e midollo spinale. Queste regioni sono ancora in uno stadio primordiale, composte da cellule proliferanti e indifferenziate che costituiscono il tubo. Le cellule neuroepiteliali si dividono coerentemente con l'accrescimento del tubo in tutte le direzioni.
L'accrescimento del tubo è differenziale nelle varie regioni. Ad esempio, la porzione cefalica si accresce maggiormente in senso radiale per generare vescicole, rispetto alla porzione caudale. In questa fase si verifica la diversificazione delle diverse regioni.
Esprimono geni diversi, anche se a questo livello, patterning, tutte le regioni sono costituite da cellule uguali. La fase successiva è quella del differenziamento delle cellule neuroepiteliali, in cellule neuronali e gliali, che insieme formano il sistema nervoso, neuroni, astrociti e oligodendrociti (glia). Il differenziamento avviene in modo geometricamente definito nell'ambito del tubo neurale, osservando il tubo in sezione si nota che le cellule proliferanti e indifferenziate, occupano la parte luminale, che si affaccia sulla cavità centrale del tubo, la zona ventricolare, la progenie di alcune cellule migra verso le porzioni esterne del tubo neurale, dove a poco a poco differenzia, prima in neuroni e poi in glia.
Neuroni e glia sono cellule post mitotiche, non si dividono più, anche se alcune cellule gliali in regioni specifiche del cervello adulto hanno una doppia identità, possono dividersi e generare nuovi neuroni e cellule della glia, entrambe.
Categorie cellulari ben definite, che compaiono in modo diverso nelle diverse regioni del tubo neurale. La regionalizzazione del tubo neurale inizia con la definizione di 3 vescicole, (proencefalo, mesencefalo e romboencefalo) che precedono la parte caudale del tubo, lo stadio successivo è a 5 vescicole, la vescicola 1 si divide nei due ventricoli laterali del telencefalo, che formeranno i primordi dei due emisferi cerebrali e nel diencefalo (1b), che si differenzierà nella retina neurale, a seguire midbrain e Hindbrain, diviso in metencefalo (cervelletto) e mielencefalo, già in questi stadi precoci, le diverse regioni esprimono geni in modo differenziale, che presiedono allo sviluppo del sistema nervoso. Le cellule che presiedono alle prime fasi dello sviluppo del tubo neurale e che rimangono in loco, hanno carattere di cellule staminali, ovvero, sono capaci di autorinnovamento. La cellula staminale neurale, definisce come cellula capace di self-renewal (generare una
nuova cellula staminale) e di multipotenza, produrre per differenziamento neuroni, astrociti e oligodendrociti, ma una cellula staminale neurale è ingrado di produrre per differenziamento tutti i tipi neuronali dell'individuo? Non è ancora chiarito questo aspetto.
Cellule staminali neuronali
Le staminali neurali, sono state scoperte tramite saggi di coltura in vitro, coltivando cellule prelevate dalla zona ventricolare del cervello embrionale in Stem cell medium, che contiene mitogeni come EGF e bFGF, le cellule mantenute in questa condizione, proliferano e formano clonali, che possono essere neurosfere dissociate, le cellule ottenute dalla dissociazione possono formare neurosfere secondarie, o terziarie, questo dimostra la proprietà di self-renewal, tipica delle cellule staminali, è possibile mantenere una popolazione di cellule formanti neurosfere che si espande in modo esponenziale. Ma non tutte le cellule provenienti da neurosfere, sono in grado di
grado di dividersi prima di diventare neurone, ma possiede un potenziale di divisione limitato. Il differenziamento in neuroni è precedente al differenziamento in cellule della glia. Il grande sviluppo del sistema nervoso umano è dovuto per larga misura dal mantenimento per lungo tempo del potenziale proliferativo da parte delle cellule della zona sottoventricolare esterna, neuronogesica, precedente alla formazione della glia, la staminale tramite divisione asimmetrica continua a produrre altre cellule staminali e da un certo momento dello sviluppo anche progenitori gliali, le due fasi non sono completamente separate, la genesi dei neuroni comincia prima, mentre quella della glia finisce dopo, sono largamente non sovrapposte. Il neuroepitelio agli stadi più avanzati del differenziamento, presenta già strati diversificati, si individuano in neuroblasti corticali che producono corteccia in modo inside-out, ovvero, prima viene generato lo strato
più profondo, poi i neuroblasti degli strati superficiali, attraversano lo strato profondo, per andare a differenziare negli strati superiori, in questo processo sono implicati fenomeni come la migrazione e l'arrivo in zone specifiche del neuroendotelio, guidati da programmi di migrazione cellulare e fattori genetici. Fino alla nascita le divisioni asimmetriche incrementano di molto il numero delle cellule differenziate rispetto alle staminali, al termine dello sviluppo, il cervello è formato quasi interamente da cellule differenziate, solo una piccola proporzione di cellule rimane staminale anche nel cervello adulto, queste risiedono nella regione importante per la costruzione della memoria, in questa giro dentato dell'ippocampo, zona le cellule staminali, continuano a generare nuovi neuroni nel giro dentato, per tutta la vita dell'individuo, la neurogenesi è estremamente importante per le funzioni dell'ippocampo, inclusa la formazione di nuove
memorie spaziali, è modulata dall'ambiente e in particolare è stimolata dalla corsa, oltre che dall'elaborazione di compiti più sofisticati, la neurogenesi ippocampale declina con l'età. Un'altra popolazione di cellule staminali nel cervello adulto risiede nella zona sottoventricolare del telencefalo, sotto alle cellule ependimali, si occupano della neogenesi di interneuroni del bulbo olfattorio. Le staminali neurali hanno proprietà di espressione genica sia comuni, che specifiche della zona del tuboneurale da cui sono state isolate. Vengono poste in coltura neurosfere originate da cellule, prelevate dal midollo o dal telencefalo, in questo esperimento il telencefalo esprime un marcatore blu, costituito dal transgene beta-geo, guidato dalle sequenze regolative di Sox2 specifiche per la corteccia, infatti il gene Sox2 è guidato nella sua espressione nel tubo neurale, da differenti enhancer, attivi in differenti tratti del tubo stesso.
Qui, l'attività del transgene fa da marker per le cellule staminali coltivate dalla corteccia, mentre l'assenza di colorazione caratterizza le cellule coltivate dal midollo. Dopo diversi giorni di coltura in vitro, in assenza di G-418, dopo ogni passaggio un' aliquota veniva ripiastrata in presenza di G-418 e si procedeva alla conta delle cellule sopravvissute. L'andamento delle 68 cellule resistenti nel tempo è visualizzato nel grafico. Anche se le cellule sono cresciute in assenza di G-418, la maggior parte esprime il marker corticale, che è attivo anche in assenza di pressione selettiva. Ciò significa che nelle cellule sono presenti fattori trascrizionali che garantiscono la continuità dell'espressione del marcatore. Al contrario, le cellule del tessuto spinale non lo mostrano mai. C'è un'identità genetica diversa tra midollo e corteccia, che si mantiene in seguito a proliferazione cellulare intensa anche in piastra.
Esiste un'identità genetica specifica delle cellule staminali neurali, che dopo un certo stadio dell'embriogenesi è stabile in coltura, si può controllare anche con altri marcatori.
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