Appunti completi di Tecnologia e Legislazione farmaceutiche (modulo 2)

Preparazioni liquide

⮚ Possono presentarsi sotto forma di:

❑ Soluzioni

Sistemi dispersi

❑ Dispersioni colloidali

❑ Sospensioni

❑ Emulsioni

⮚ Possono essere classificate in base alla via di somministrazione:

❑ Per uso orale

❑ Per applicazione cutanea

❑ Preparazioni nasali

❑ Preparazioni oftalmiche

❑ Preparazioni oromucosali

❑ Preparazioni per irrigazione

❑ Preparazioni parenterali

❑ 1

Preparazioni rettali

Soluzione : Sistema nel quale uno o più soluti (piccole molecole, proteine…) si trovano molecolarmente

dispersi in un veicolo solvente in modo da formare una sola fase. Il solvente di solito è presente in

maggiore quantità. L’API è completamente solubilizzato per dare una sola fase .

Possono essere impiegate come forma farmaceutica finita o come intermedi per la produzione di forme

farmaceutiche solide.

Aspetto:

Le soluzioni si presentano limpide, prive di corpo di fondo o di particelle sospese e di diversa colorazione.

Il vantaggio è che il liquido è già pronto all’assorbimento potendo già questo miscelarsi con i fluidi

biologici . Lo stato limitante è solo l’assorbimento e la permeabilità . Importante l’affinità dell’API per la

membrana ma non solo è necessario anche bilanciamento tra la porzione idrofila e quella lipofila del

farmaco . Rispetto alla forma solida si salta la fase di dissoluzione . Somministrazione:

Per uso orale o per uso esterno (per applicazione cutanea), auricolari, nasali, oftalmiche, oromucosali,

parenterali, per inalazione, per irrigazione, rettali e veterinarie per applicazione cutanea.

Via orale:

L’inizio dell’azione terapeutica è più veloce di quello della compressa .Nel momento in cui si formula un

API in soluzione bisogna considerare la dose terapeutica dato che ci sono API attivi a basse dosi e farmaci

a dose alte come Paracetamolo e Ibuprofene . Importante sapere la dose di API da solubilizzare . Esiste un

sistema di classificazione dei farmaci che li classifica in base alla dose max dell’API .

Classe I : altamente permeabile e solubile . La classe 1 è data da API . Classe 2 : il parametro limitante è la

solubilità . Classe 3 : il parametro limitante è la permeabilità che dipende dalle caratteristiche del

farmaco .Gli accorgimenti fatti riguardano l’interazione con le membrane biologiche . Gli API dell classe

4 sono caratterizzati da una bassa solubilità e permeabilità In caso di bassa solubilità la formulazione deve

riuscire a mandare in soluzione l’API .

Ogni eccipiente contribuisce a stabilizzare la forma farmaceutica .

Preparazione delle soluzioni

L’ analisi delle proprietà chimico-fisiche dei farmaci in soluzione acquosa che sono di importanza rilevante

per il dosaggio di formulazioni di liquidi (orali, parenterali e colliri). La soluzione deve rimanere stabile

nel tempo e l’API non deve precipitare .

• CHIMICHE

o Concetto di solubilità e velocità di solubilizzazione

o Parametri chimico-fisici che influenzano la solubilità

o Ionizzazione di farmaci in soluzione

o Uso di additivi

• FISICHE

Proprietà additive

Proprietà costitutive

Proprietà colligative:

o abbassamento della tensione di vapore

o innalzamento del punto di ebollizione

o abbassamento del punto di congelamento

o pressione osmotica

Proprietà chimiche dei farmaci in soluzione

• Capire come i farmaci passano in soluzione e studiare i fattori che ne mantengono la solubilità o ne

causano la precipitazione. Capire la solubilità in un determinato veicolo . Serve a dare un limite di

utilizzazione .

• Le soluzioni devono essere stabili nel tempo .

• Le soluzioni, quando somministrate, possono formare precipitati (possono dare riprecipitazione) nel

succo gastrico o nel sangue e in questo caso il farmaco dovrà ridisciogliersi per essere assorbito.

Il processo di trasferimento delle molecole o degli ioni dallo stato solido alla soluzione è noto come

DISSOLUZIONE. Tale processo dipende dalla solubilità del soluto nel solvente .

La solubilità ( o solubilità di equilibrio) è la quantità di una sostanza che passa in soluzione quando si

stabilisce un equilibrio tra soluto in soluzione e l’eccesso di sostanza non disciolta.

Per determinrla si mette una dose in eccesso , essendo un fenomeno tempo dipendente si lascia equilibrare

fino ad ottenere una soluzione satura in cui si osserva il corpo di fondo . Si lascia agitare fino al

raggiungimento di un equilibrio tra la quota solubilizzata e quella dispersa . Questa concentrazione

corrisponde alla solubilità . Cambia in funzione della temperatura per questo normalmente la si determina a

25 e 37 gradi .

La solubilità tramite la legge di Noyes è direttamente proporzionale alla velocità di dissoluzione . La quantità

di farmaco che si solubilizza nell’unità di tempo è direttamente proporzionale a k che dipende dall’area

superficiale / lo strato diffuso Maggiore è la solubilità maggiore è la velocità di dissoluzione .

La solubilità di un farmaco dipende:

1. dalla sua concentrazione in soluzione

2. dalle sue caratteristiche chimico-fisiche

3. dal suo grado di ionizzazione in soluzione

4. dal solvente (costante dielettrica, polarità, solvatazione/idratazione) (miscelato con Acqua )

5. dalla temperatura

6. dall’aggiunta di additivi

La solubilità è normalmente espressa in mg/ml .

1. Concentrazione del farmaco in soluzione

La concentrazione di saturazione non è altro che la solubilità di quel farmaco in un dato solvente e

in quelle condizioni di T e P. Quando si superano i limiti di solubilità compaiono particelle di soluto

e la fase soluzione non sarà in equilibrio con il solido.

In particolari condizioni si possono preparare soluzioni sovrassature. IL coefficiente di ripartizione

ci informa sul grado di lipofilia/idrofilia della molecola . Questo è legato alla solubilità nel

solvente

2. Caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci Parametri chimici

• idrofilia/lipofilia della molecola di farmaco rispetto alla natura del solvente: coefficiente di ripartizione

OLIO/ACQUA (log P e log P )

app

si definisce “idrofobico” un composto con P > 1, “idrofilicomposto con P < 1.

Poiché il coefficiente di ripartizione è una costante di equilibrio, è frequente Poiché il coefficiente di

ripartizione è una costante di e

l’uso del log del coefficiente di ripartizione: log P

è frequente l’uso del logaritmo del coefficiente di

“idrofobico” un composto con P > 1 e log P > 0

“idrofilico” un composto con P < 1 e log P < 0

• descrittori molecolari quali dimensione, forma (catene lineari o ramificate) e area superficiale della

molecola di soluto : influenzano il numero di molecole di solvente che possono disporsi intorno alle

molecole di soluto (solvatazione)

ESEMPIO

Si puo’ preparare una soluzione con sulfametossazolo e trimetroprim? Sulfametossazolo Trimetoprim

Water solubility: 610 mg/l (37°C) 400 mg/l (25 °C)

MW: 253,279 g/mol 290,32 g/mol

logP: 0.89 0.9 sono molecole lipofile suppr abbiano gruppi polari

Sono due molecole molto poco solubili ( ultima classe definita da Farmacopea) .•Bactrim 80 mg/5 ml

trimetoprim + 400 mg/5 ml sufametossazolo sospensione orale: Dalla solubilità si capisce che il

Sulfamidico non sarà solubilizzato dato che sono richiesti 400 mg in 5 ml . Si tratta di una sospensione

orale . Eccipienti per stabilizzarla e renderla palatabile . in conservanti , il glicerolo è un l’acqua è il

solvente e funge . Maggiore è l’area superficilae maggiore è la velocità di dissoluzione

-sorbitolo 70% non cristallizzabile (edulcorante ) , cellulosa microcristallina e carbossimetilcellulosa sodica

(agenti sospendenti ) , metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato(saccarina sodica), saccarina

sodica(edulcorante sintetico), polisorbato 80( agente bagnante ), ammonio glicirrizinato-aroma caramello-

aroma banana-aroma vaniglia (aromatizzanti ) , glicerolo(cosolvente che aumenta la densità della fase

esterna ed è quindi uno stabilizzante della sospensione ) , alcool(solvente dei conservanti ), sodio edetato( dà

effetto sinergico con i conservanti ) , acqua depurata (solvente - fase esterna ).

2. Caratteristiche chimico-fisiche dei farmaci

Parametri fisici

• Dimensione e area superficiale della polvere

Quindi l’aumento dell’area superficiale è inversamente proporzionale alla riduzione del diametro medio.

Quindi la solubilizzazione dell’API è tanto più favorevole quanto più questo è piccolo .

•Forma dei cristalli (habitus) che è strettamente correlata all’area superficiale - alle dimensioni e quindi alla

velocità di dissoluzione .

• Stato solido (l’API è cristallino/amorfo/polimorfo=varie forme cristalline dello stesso cristallo metastabili

(non stabili nel tempo , quella cristallina di partenza è stabile ) in cui il reticolo ha una particolare

disposizione della cella cristallina per cui è più propenso alla dissoluzione e per questo hanno un punto di

fusione più basso e solubilità maggiore rispetto al cristallo di partenza ): influenza sul punto di fusione e

biodisponibilità. Una strategia quindi potrebbe essere trasformare in un polimorfo o in un amorfo che non ha

più reticolo cristallino , non ha punto di fusione e ha una energia di attivazione alta ed è solubile .

Essendo alta la solubilità aumenta la biodisponibilità allora si può ridurre la dose somministrata

Fattori che influenzano la solubilità

3. Grado di ionizzazione del farmaco in soluzione

I soluti sono divisi in due grandi classi: non elettroliti ed elettroliti.

• I primi non danno origine a ioni una volta solubilizzati e non danno conducibilità elettrica: es. saccarosio,

steroidi e urea.

• Gli elettroliti producono ioni e conducono la corrente elettrica (es. acido cloridrico, solfato di sodio,

efedrina e fenobarbitale). Si dividono in elettroliti forti e deboli sulla base della capacità di dissociarsi

completamente o solo in parte in acqua.

In una soluzione acquosa l’entità delle interazioni elettrostatiche che si instaurano tra i componenti portano a

una riduzione della concentrazione effettiva della soluzione e quindi a una deviazione dal comportamento

ideale.

Quindi la concentrazione di elettroliti in soluzione è meglio definita dall’attività (a) :

a= γ c

c

dove c è la concentrazione e γ è il coefficiente di attività molare.

c

γ è assunto = 1 per solventi puri e che diminuisce all’aumentare della concentrazione dell’elettrolita.

c

❖ Nelle soluzioni di non elettroliti , l’attività e la concentrazione coincidono poiché le forze elettrostatiche

non portano a deviazioni dal comportamento ideale.

❖ Per gli elettroliti deboli la differenza tra i valori di concentrazione e attività è spesso trascurata dato il

piccolo n° di ioni e quindi di forze elettrostatiche.

❖ Nelle soluzioni di elettroliti forti e di elettroliti deboli con più sali (come le soluzioni tampone) è più

corretto parlare di attività piuttosto che di concentrazione.

Il contributo di tutti gli ioni (cationi ed anioni) in soluzione all’attività totale della soluzione (attività ionica

media, a ) è descritta dalla seguente equazione:

±

a = γ m

± ±

dove m è la molalità e γ è il coefficiente di attività ionica media

±

dove z z sono la valenza degli ioni, A è una costante il cui valore è determinato dalla costante dielettrica del

+ 12

solvente e dalla temperatura (A=0,509 in acqua a 298 K) e I è la forza ionica totale della soluzione : I = Σ

2

(m z )

Nella formulazione di soluzioni acquose con farmaci ionizzati in soluzioni tampone che contengono

numerosi elettroliti è importante tenere in considerazione la forza ionica della soluzione e quindi l’attività

della soluzione, dato che da questi parametri si ricava la concentrazione del farmaco in soluzione e quindi la

sua solubilità.

Il grado di ionizzazione (α) dei farmaci corrisponde alla frazione di molecole dissociate in soluzione e

dipende dal pH.

⮚ L’eccezione a questa regola sono i non elettroliti e i composti ammonici quaternari, i quali sono ionizzati a

tutti i valori di pH (si comportano da elettroliti forti).

⮚ Circa il 75% farmaci sono basi deboli

mentre circa il 20% farmaci sono acidi deboli

e circa il 5% farmaci non ionici, anfoteri, alcoli.

⮚ Il grado di ionizzazione di un acido (o base) è definito come il rapporto fra la concentrazione di acido

(base) che è ionizzato all’equilibrio e la concentrazione totale presente inizialmente. Moltiplicato per 100

corrisponde alla percentuale di acido (base) che è ionizzato all’equilibrio.

⮚ La maggior parte delle sostanze sono almeno parzialmente ionizzate a pH fisiologico e molti studi hanno

evidenziato che il gruppo carico è essenziale per l’attività biologica .

Saper se si tratta di un acido debole ( Ac. acetilsalicilico) o una base debole ( benzocaina ) è importante non

solo per sapere come stabilizzare la soluzione ma anche in funzione di quello che sarà la sede di

somministrazione dato che il pH cambia . La base debole a pH 7,4 può riprecipitare causando un trombo .

Quindi si deve tener conto del grado di dissociazione in funzione del pH nella sede di somministrazione. Se

precipita nello stomaco deve potersi risolubilizzare per poter essere assorbito . Per questo la pKa è un altro

importante parametro di riferimento .

Relazione tra pH e grado di ionizzazione di farmaci debolmente acidi o basici e loro sali

K è chiamata costante di dissociazione o di ionizzazione per un acido debole.

a

Il logaritmo negativo è chiamato pK a

Il logaritmo negativo della conc. di ioni idrogeno è il pH

La relazione tra i due parametri è espressa dall’equazione di Henderson Hasselbalch :

• Il farmaco basico è virtualmente completamente ionizzato a valori di pH inferiori al pK fino a 2 unità e

a

virtualmente completamente non ionizzato a valori di pH superiori di 2 unità al valore di pK a

• Il farmaco acido è virtualmente completamente non ionizzato a valori di pH inferiori al pK fino a 2 unità e

a

virtualmente completamente ionizzato a valori di pH superiori di 2 unità al valore di pK a

• Sia i farmaci acidi che quelli basici sono ionizzati esattamente al 50% quando si trovano ai rispettivi valori

di pK .

a

Relazione tra pH e solubilità di farmaci debolmente acidi o basici e loro sali

• Farmaci acidi

Sono meno solubili in soluzioni acide che in soluzioni alcaline poiché la specie indissociata che predomina

non è capace di interagire con le molecole d’acqua con la stessa intensità della forma ionizzata che è

facilmente idratata. Indicando il farmaco con HA, con S la sua solubilità (Cs) in condizione di saturazione e

con S la solubilità della specie indissociata [HA], la solubilità totale sarà la somma della solubilità della

0 -

specie ionizzata [A ] e non. Quindi: -

S = S + (conc. specie ionizzata) e [A ] = S-S

0 0

Il grado di ionizzazione ha un effetto importante anche sull’assorbimento, distribuzione ed eliminazione.Solo

la quota indissociata passa attraverso la membrana . Nel caso dell’acido acetil salicilico nel momento in cui

passa nel sangue prevale la forma dissociata e quindi rimarrà nel plasma .

Nel caso di farmaci acidi aumentando il pH questi sono mandati in soluzione.

• Farmaci basici Es. ranitidina, clorpromazina

Sono più solubili in soluzioni acide in cui la forma ionizzata del farmaco è predominante. Se si indica con

S la solubilità di una base libera, RNH , l’espressione della dipendenza dalla solubilità S in funzione del pH

0 2

può essere ottenuta come segue:

Nel caso di un API basico si deve abbassare il pH per mandarlo in soluzione .

• Farmaci anfoteri Es. sulfamidici, tetracicline ,amminoacidi, peptidi e proteine

Questi hanno un minimo di solubilità che prende il nome di punto isoelettrico . Il punto isoelettrico è il

valore di pH al quale la molecola ha carica netta pari a zero . Al valore del punto isoelettrico l’API non si

solubilizzerà mai , per la solubilizzazione ci si dovrà mettere o al di sotto o al di sopra del punto isoelettrico

per avere o la dissociazione dell’acido debole o quella della base debole .

Assorbimento:

❑ Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila

❑ ❑

Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata La maggior parte dei farmaci è assorbita

per diffusione passiva

❑ La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione:

>liposolubilità = >assorbimento

❑ Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

L’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende quindi dal suo pKa, dal pH del mezzo e dalla sua lipofilia .

La diffusione del farmaco dipende dalle sue caratteristiche .

I farmaci assorbiti per diffusione passiva per via orale obbediscono alla regola del cinque di Lipinski: i

fattori rilevanti perché un farmaco venga assorbito se somministrato per via orale implicano numeri che sono

multipli di 5:

• PM < 500

• Non più di 5 gruppi donatori di legami idrogeno

• Non più di 10 gruppi acc