Antipsicotici - chimica farmaceutica

CLASSIFICAZIONE CHIMICA

Esistono farmaci TIPICI che agiscono sulle vie dopaminergiche, e farmaci ATIPICI che agiscono su

recettori diversi. I farmaci TIPICI sono divisi in 3 classi: Fenotiazine, Tioxanteni e Butirrofenoni.

FENOTIAZINE

PROPILAMMINE PIPERIDINE PIPERAZINE

1. Clorpromazina: 1. Tioridazina: 1. Flufenazina:

molto sedativa, moderati effetti moderatamente sedativa, molto poco sedativa, poco

anticolinergici e extrapiramidali. anticolinergica, scarsi effetti anticolinergica, più marcati effetti

extrapiramidali extrapiramidali

TIOXANTENI

1. Flupentissolo BUTIRROFENONI

1. Aloperidolo

2. Droperidolo

3. Spiroperidolo

I farmaci ATIPICI sono: Clozapina, Olanzapina, Risperidone, Sulpiride, Amisulpride,

Remoxipiride.

Questi ultimi sono utili perchè agendo con meccanismo diverso da quelli tipici, danno meno effetti

collaterali.

Molti degli effetti collaterali associati con i farmaci antipsicotici sono dovuti al loro antagonismo su

molti recettori del SNC tra i quali recettori istaminergici H1, adrenergici alfa1 e alfa2, colinergici

M1, serotoninergici 5HT2 e dopaminergici D2. Per esempio effetti come sedazione, ipotensione, e

disfunzioni sessuali dipendono dal blocco dei recettori dopaminergici e istaminergici. Effetti a

livello cardiaco, oftalmico, gastrointestinale, vescicale, e genitale è dovuto al blocco dei recettori

muscarinici. Mentre i disturbi che riguardano il movimento sono dovuti ad un chiaro antoagonismo

sui recettori D2. Questi disturbi comprendono la distonia acuta ( smorfia facciale, torcicollo e crisi

oculogiriche), acatisia (irrequietezza psichica e fisica come Carlo) e sintomi di tipo parkinsoniano

come rigidità e tremore. Questi effetti sono molto comuni in quanto si verificano nel 30-50% dei

pazienti che assumono i farmaci Tipici e tendono a comparire tra la prima e l'ottava settimana di

terapia. Altri effetti collaterali sono di tipo endocrino, sempre dovuti al blocco dei D2, poichè i

recettori dopaminergici controllano la produzione di prolattina. Inibendo i D2 si aumenta il rilascio

di prolattina e si possono verificare effetti tipo: ginecomastia, galattorea, aumento di peso, ed

impotenza. L'antagonismo verso i D2 nella zona chemorecettrice del midollo allungato è

responsabile degli effetti antiemetici, infatti alcuni farmaci fenotiazinici sono venduti a questo

scopo: Prometazina.

CLORPROMAZINA: Per arrivare alla clorpromazina si è partiti da benzodiossani

( antistaminici ), poi hanno allungato la catena e aperto il ciclo ottenendo le Etanolammine

( antistaminici ), poi hanno introdotto un altro anello aromatico

ottenendo la Difenidramina ( antistaminici ), oppure sempre

partendo dalle etanolammine hanno allungato la catena ottenendo le

Etilendiammine ( antistaminici ). Di qui si è passati alla dietazina

( antiparkinson ); poi hanno introdotto un metile ottenendo la

Prometazina ( antistaminico ), modificandola ed inserendo un cloro

sull'aromatico si è arrivati finalmente alla clorpromazina

(antipsicotico).

Le fenotiazine senza il sostituente (Cl) in quella precisa posizione

sono inattive, inoltre è fondamentale che la catena laterale contenga almeno 3 atomi di carbonio che

separano i due azoti. Dalla clorpromazina attraverso varie modifiche sono state ottenute tutte le altre

strutture: Flufenazina, Protipendile ( non si usa più), Loxapina (dibenzossazepina), Clozapina

(dibenzoazepina), Tiotixene (tioxantene). La Clorpromazina con la sua

catena propilamminica può

assumere due conformazioni

ed è importante che si trovi in

quella in cui si può sovrapporre

alla dopamina potendo così

interagire con il suo stesso

recettore.

La durata d'azione di molti dei neurolettici con un ossidrile libero può essere aumentata

attraverso la preparazioni di esteri con acidi grassi a lunga catena. E' stata così realizzata

la Flufenazina decanoato e la Flufenazina enantato con durata d'azione molto più lunga e

con minori effetti collaterali rispetto ai derivati non esterificati.

NEUROLETTICI BUTIRROFENONICI

Partendo da analgesici narcotici come la Meperidina sostituendo l'estere con un gruppo R

ed il metile con un gruppo butirrofenonico si sono ottenuti neurolettici butirrofenonici. Essi

hanno meno effetti collaterali rispetto alla clorpromazina ma determinano una lieve

ipotensione. Tra questi ci sono l'Aloperidolo che si lega con uguale affinità ai recettori D2 e

5HT2. Esso viene utilizzato per il trattamento nella fase maniacale dei disordini bipolari.

Ne è stato realizzato un estere (aloperidolo decanoato) che può essere iniettato ogni 4-6

settimane.

Tra i butirrofenonici cè anche il Droperidolo che ha un effetto sedativo a breve durata

d'azione: viene infatti usato in anestesia per i suoi effetti sedativi ed antiemetici. Inoltre è

spesso usato in associazione con il fentanil, un analgesico narcotico, nella

neuroleptoanalgesia.

L'aloperidolo produce numerosi metaboliti grazie all'azione di un enzima, la

carbonilreduttasi. Tra questi metaboliti 2 ( HPP+ e RHPP+) sono neurotossici.

NEUROLETTICI ATIPICI

ARILPIPRAZOLO viene utilizzato per il trattamento del disturbo bipolare acuto e della

mania. E' un derivato chinolonico, che ricorda molto la porzione buspironica. E'

un agonista parziale D2 e 5HT1a e antagonista 5HT2a. Negli ultimi tempi ne

hanno fatto dei cerotti transdermici. Esso causa meno effetti collaterali dei

farmaci tipici, ma poichè ha una certa affinità per i recettori H1 causa un

moderato aumento di peso.