Anticonvulsivanti

A

possa legare ai differenti target e quindi fare l’analogo rigido, bloccando la molecola in una determinata conformazione,

ci permette di avere interazioni con specifici recettori in maniera più selettiva.

(Diciamo inibire uptake perché intendiamo sia re-uptake e sia uptake, dove il primo è un trasportatore per riciclare il

neurotrasmettitore mentre il secondo serve esclusivamente a fini catabolici).

Lo stesso approccio dell’analogo rigido si può fare ovviamente anche sul GABA.

La differenza principale tra l’ac. Isonipecotico e l’ac. Nipecotico è la distanza dell’N dal gruppo –COOH (ovviamente

sono isomeri). Non hanno effetti sul recettore ma assumono una conformazione tale da inibire solamente il trasporto, e

quindi non viene ricaptato.

Ovviamente è stato possibile dividere l’azione (GABA agonisti – Inibitori uptake) bloccando le conformazioni della

molecola. In entrambi i casi comunque abbiamo un potenziamento della via gabergica.

Inibitori della GAT: (GABA uptake inhibitors)

Aumentano l’azione inibitoria del GABA

Nella Tiagabina è stata mantenuta la porzione dell’acido nipecotico, ma è stata aumentata la lipofilia in modo da

permettere di passare la BEE con maggiore facilità. Non è un farmaco di scelta ma utilizzata nelle crisi refrattarie ad altri

farmaci.

VIGABATRINA (Sabril) Progettazione: Rational Drug Design

Meccanismo: Inibitore suicida della GABA-T

Uso: Crisi sia parziali che generalizzate, in monoterapia o in associazione

Effetti collaterali: danni alle fibre nervose nella retina (poiché è fortemente elettrofila)

E’ facilmente riconoscibile nella vigabatrina la porzione riconducibile al GABA.

E’ un inibitore suicida in quanto con il suo doppio legame si lega covalentemente all’enzima che viene bloccato per un

certo periodo di tempo e non può legare GABA. Abbiamo per un certo periodo di tempo l’impossibilità di catabolizzare

il GABA.

Il piridossal-fosfato è un cofattore enzimatico della transaminasi, ha una base di Schift carica positivamente che subisce

attacco nucleofilo. La funzione amminica della vigabatrina forma una base di Schift con il piridossale.

Ci deve essere un cofattore che accetta il gruppo amminico del GABA. Ci deve essere un trasferimento di elettroni, che

fanno i vari cofattori, alla fine si avrà il passaggio di questo gruppo amminico verso un’altra funzione carbonilica che è in

grado di accettarla.

Ovviamente ci devono essere dei gruppi funzionali che fanno si che possa avvenire questo meccanismo. La

terminazione amminica presente nell’enzima all’inizio si comporta esattamente come farebbe il GABA, il gruppo –NH 2

carico positivamente in queste condizioni diventa base di Schift (come avviene normalmente per il GABA) dopo di che

nelle vicinanze c’è una funzione amminica che fa un attacco nucleofilo sul C elettron deficiente (impoverito dalla

delocalizzazione del legame pi greco coniugato). Per tutto il tempo che l’enzima si trova bloccato in questo modo, non

si ha la distruzione di GABA.

Ovviamente, proprio per il motivo che fa legami covalenti, abbiamo degli effetti collaterali marcati come danni alle fibre

nervose retiniche in quanto comunque sono tanti i sistemi dove è implicato ad es. il piridossal-fosfato.

Antagonisti GABAergici Convulsivanti: utilizzati come tool farmacologico

Fanno l’effetto contrario di quello desiderato per

bloccare le convulsioni, vengono usati per indurre

modelli di convulsioni ad es. negli animali.

Barbiturici

Come anticonvulsivanti si usano il Fenobarbital e il Mefobarbitale.

Unici ad attività antiepilettica a dosi inferiori a quelle ipnotiche

FENOBARBITALE Luminale, Gardenale

Uso: Disordini convulsivi di vario genere (non nelle assenze);

Farmaco di prima scelta nei neonati (minori E.C.): viene sempre considerato il rapporto rischio/beneficio, in questo caso

conviene somministrare i barbiturici.

Farmacocinetica: pKa = 7.7; ben distribuito nel SNC

Potente induttore di CYP3A4 e della UDP-glucuroniltransferasi

Effetti collaterali: Sedazione e sonnolenza (più marcata che con fenitoina e CBZ)

Tra gli altri effetti collaterali c’è anche la depressione respiratoria.

MEFOBARBITALE

Possiede un metile in più rispetto al fenobarbitale. Il Fenobarbitale deriva dal Mefobarbitale in

quanto se somministro mefobarbitale al paziente la prima cosa che avviene è un’idrossilazione del

gruppo metile e una successiva N-dealchilazione che porta alla formazione di Fenobarbitale che

è quindi metabolita attivo.

Uso: Meno usato del Fenobarbitale (suo metabolita)

Non ci sono evidenze della sua maggiore efficacia o sicurezza

Bioisosteri dei barbiturici: dichetopiperazine

Bioisosteri dei barbiturici: dichetopirimidine Il Primidone ha un effetto anticonvulsionante

agendo sui canali del Sodio. Anch'esso non è

attivo nelle assenze. La molecola è molto

simile al nucleo dei barbiturici, scompare il

gruppo carbossilico tra i due azoti.

Benzodiazepine (BDZ)

Agiscono come modulatori allosterici positivi, non aprono direttamente il canale ma necessitano della presenza del

GABA. La cosa importante è che sia l'effetto sedativo che quello anticonvulsiante sono legate alla subunità alfa 1.

Per questo per l'uso come anticonvulsivante vengono scelte quelle che hanno maggior affinità per questa subunità.

Subunità 1: effetti sedativi ed anticonvulsivanti delle BDZ



Subunità 2: effetti ansiolitici delle BDZ



Subunità 5: effetti collaterali (deficit cognitivi) delle BDZ



Gli effetti collaterali sono minori rispetto ai barbiturici ma comunque esistono.

Effetti tossici da sovradosaggio

• Sonno prolungato

• Depressione respiratoria

Effetti indesiderati che si manifestano nel corso del normale uso terapeutico

• Sonnolenza

• Confusione

• Amnesia

• Ridotta coordinazione motoria

• Interazione con etanolo

Tolleranza e dipendenza

DIAZEPAM, è il più potente (o meglio agisce su varie forme recettoriali, quindi è il meno selettivo), funziona come

ansiolitico, ipnotico-sedativo, anticonvulsionante,...

Breve durata d’azione

Utilizzato nello stato di male epilettico convulsivo

Diffusa la somministrazione per via rettale grazie anche alla sua lipofilia (durante una crisi epilettica il paziente chiude la

mascella e vi è una forte salivazione e quindi la somministrazione orale può essere impedita)

CLORAZEPATO Profilo simile al Diazepam

MIDAZOLAM Durata d’azione 3-4 h

Alternativa al Diazepam

LORAZEPAM Lunga durata d’azione

Utilizzato nello stato di male epilettico convulsivo

CLONAZEPAM Usato nelle affezioni cloniche. Utilizzato nel trattamento di diversi tipi di epilessia nei bambini

Utilizzato nello stato di male epilettico convulsivo

Di 3° scelta nelle assenze (dopo etosussimide, valproato e lamotrigina)

Clobazam, nitrazepam, nimetazepam Hanno proprietà anticonvulsivanti ma poco usati a causa degli effetti collaterali e

della marcata sedazione

Strutture non benzodiazepiniche

Composti che interagiscono con il recettore per le benzodiazepine ma non hanno struttura benzodiazepinica

Hanno un certo effetto ma non hanno particolari effetti anticonvulsivanti e per questo non sono preferiti rispetto alle

BDZ.

Agonisti (modulatori allosterici positivi) parziali

Profilo farmacologico particolare: Anticonvulsivante e ansiolitico

senza effetti sedativi o disturbi amnetici

Non ancora in commercio

Antagonisti del recettore benzodiazepinico

Elevata affinità per il sito delle bezodiazepine ma senza attività intrinseca

Uso: Tool farmacologico

Sovradosaggio di benzodiazepine

Trasmissione glutammatergica

Ruolo fisiologico:

• Plasticità sinaptica

• Funzioni cognitive

• Appendimento

• Memoria

Ruolo patologico:

• Eccitotossicità (danno neurologico associato a patologie quali lesioni traumatiche, l’ictus, AD, SLA)

• Epilessia

• Dolore neuropatico

Per plasticità sinaptica si intende il meccanismo mediante il quale le sinapsi si adattano all’esperienza: il meccanismo

della memoria si basa su esperienze esterne, l' informazione viene codificata e trasformata in segnali chimici. Ciò fa si

che una certa sinapsi sia soggetta a seguito di uno stimolo esterno induce, in maniera maggiore e più frequente, ad una

serie di scariche che provocano il rilascio di glutammato che innesca un meccanismo ad esempio di gratificazione che

coinvolge altri recettori. Questa informazione viene immagazzinata nel cervello, nella zona ippica (zona deputata alla

memoria) e fa si che in qualche modo che si ottiene una regolazione dell'equilibrio che fa si che poiché quella sinapsi è

soggetta a scarica continua si ha una sintesi maggiore dei recettori (up-regolation) quindi la sinapsi si modella e

permette di rispondere meglio ad una seconda scarica. Al contrario una via sinaptica che viene sottostimolata verrà

messa in “stand-by” e quindi si riducono i recettori. Nella plasticità sinaptica sono coinvolti meccanismi epigenetici, due

proteine di natura acetil-transferasica che introducendo gruppi acetili di fatto regolano la quantità di recettori sinaptici.

Le sostanze ritenute “agoniste” del recettore del glutammato vengono classificate come sostanze Neutropiche, cioè

sostanze che migliorano appunto le facoltà cognitive dell’individuo.

C’è stato per molto tempo uno studio su sostanze che migliorassero l’apprendimento, si pensò ad esempio al fosforo

ma per un fatto di biodisponibilità non viene assorbito quindi in realtà non fa niente.

Fanno eccezione, ma per motivi diversi, perché sembra che migliorino i processi cognitivi, sostanze d’abuso

amfetamino-simili dove in realtà non è che si migliorano i processi cognitivi ma si migliora tutto un discorso di energia

psichica e stato di benessere dove il soggetto si crede di essere superforte e quindi è maggiormente predisposto

all’apprendimento. In realtà questo effetto è apparente perché anche se tengono più svegli e danno la carica, questo

effetto svanisce all’istante e fanno arrivare tutta la stanchezza accumulata all’improvviso abbandonando il soggetto sul

più bello (all’esame ad es.).

Sono le uniche sostanze psicotropiche che in qualche modo sembrano migliorare i processi cognitivi. Sono in studio, in

modelli animali, sostanze che potrebbero migliorare i processi cognitivi come alcuni agonisti glutammatergici ma il

discorso è molto molto complesso perché ci sono molti recettori implicati e quindi si è ancora lontani da dare una

correlazione certa.

Tra i recettori per il glutammat