Anticonvulsivanti

Anticonvulsionanti

Tutte le forme di epilessia originano da una eccessiva scarica di impulsi nervosi che può causare disturbi di tipo chimico-fisico o di attività elettrica cerebrale.

Crisi epilettica

Episodi transitori con sintomi e manifestazioni dovute a un'abnorme ed eccessiva attività neuronale nel cervello.

Epilessia

Sindrome neurologica complessa caratterizzata da una continuata predisposizione a crisi epilettiche e dalle conseguenze neurologiche, fisiche, psicologiche, cognitive e sociali associate a questa condizione.

Classificazione

I. Crisi parziali (focali o locali)

• Semplici: Mantenimento della coscienza; la sintomatologia dipende dall'area coinvolta.
• Complesse: Compromissione dello stato di coscienza; si possono avere automatismi
  • Perdita di coscienza sin dall'inizio.
  • Crisi semplici che evolvono in perdita di coscienza.
• Parziali che evolvono in generali: Può avvenire rapidamente o essere preceduta da un'aura.

II. Crisi generalizzate

• Assenze: Improvvisa e breve interruzione delle attività con perdita di coscienza (molti farmaci sono inefficaci)
  • Tipiche (piccolo male): Con semplice compromissione della coscienza.
  • Atipiche: Hanno una durata maggiore.
• Crisi Miocloniche
• Crisi Cloniche
• Crisi Toniche
• Crisi Atoniche
• Crisi Tonico-Cloniche: (grande male)

III. Crisi non classificate

La differenza sta nell'intensità della perdita di coscienza e nell'intensità e frequenza delle convulsioni. L'aura è l'insieme di sintomi neurologici (caratterizzati ad esempio da perdita della vista in aree determinate del campo visivo) che precede un attacco di emicrania o una crisi epilettica.

Cloniche e toniche sono termini relativi alla frequenza della contrazione e al tono della contrazione muscolare. Il trattamento dell'epilessia è esclusivamente sintomatologico, in quanto possiamo controllarla ma non curarla poiché non si conoscono con certezza le cause, e comunque non sarebbe facile rimuoverle se si sapessero con certezza.

Target macromolecolari

Il trattamento quindi si basa sull'inibizione della conduzione per poter controllare queste crisi. I farmaci antiepilettici agiscono quindi su complessi proteici responsabili del flusso ionico nella membrana cellulare e uno di questi (forse il più importante ma non l'unico) è proprio il recettore di tipo A del GABA o comunque altri target correlati a questa via. Il glutammato va considerato in quanto è un amminoacido citotonico e quindi bisogna inibire questa via. I canali al Na li abbiamo già visti, sono importanti a livello del nodo di Ranvier per la trasmissione dell'impulso nervoso. I canali del Ca pure giocano un ruolo importante in quanto sono canali ionici sempre. Per meccanismo complesso si intendono quei farmaci che agiscono in maniera non esclusiva con un unico target ma vanno ad agire su più vie.

Trasmissione GABAergica

Principale neuromediatore di tipo inibitorio del SNC; utilizzato da circa un terzo delle sinapsi del cervello.

• GAD: Decarbossilasi dell'acido glutammico: Presente nel SNC e nella retina. Usa piridossalfosfato come cofattore.
• GABA-T: GABA-transaminasi: Ampiamente distribuita. Usa piridossalfosfato come cofattore. Trasferisce il gruppo amminico dal GABA all'acido alfa-chetoglutarico riformando l'acido glutamico.
• GAT: Trasportatore del GABA: Rimuove il GABA dallo spazio extracellulare. Noti 4 sottotipi (GAT1-4) che differiscono sia per affinità per diversi ligandi che per distribuzione nelle diverse aree del SNC.

I recettori GABA A e GABA C sono essenzialmente simili tra di loro in quanto sono entrambi canali ionici ma non sono completamente uguali poiché il tipo A ad esempio, è sensibile alla bicucullina (convulsivante -> non è un farmaco ma un tool farmacologico), mentre il tipo C è insensibile alla bicucullina e al baclofen; dunque c'è una differenza strutturale tra i due recettori. Il recettore GABA B invece è un recettore metabotropico ed è insensibile alla bicucullina ma sensibile al baclofen.

Appartengono alla superfamiglia cys-loop; il segmento TM2 forma il canale; tra TM3 e TM4 c'è un lungo loop che è la parte più diversa tra le sottofamiglie; permettono il passaggio del cloro secondo gradiente elettrochimico all'interno della membrana causando iperpolarizzazione; il GABA è il ligando endogeno che ne determina l'apertura.

Il GABA è un neurotrasmettitore semplice (come gli altri del resto) dal punto di vista molecolare e oltre a essere caratterizzato da una grande flessibilità, poiché ha tanti gradi di libertà, è anche uno zwitterione poiché è un amminoacido. Non essendo considerato dall'organismo come un amminoacido importante per l'anabolismo di sostanze (costruire strutture), non passa la BEE perché è una molecola che ha una certa polarità.

Azione del GABA

Può essere potenziata con farmaci agonisti GABAergici:

• Inibitori della GABA-T
• Inibitori del GAT
• Modulatori allosterici positivi
• Barbiturici
• Benzodiazepine (BDZ)

La differenza principale tra barbiturici e benzodiazepine come modulatori allosterici è che i primi hanno effetto anche in assenza di GABA (agiscono sul gating), mentre i secondi necessitano della presenza di GABA.

Possiamo inibire GABA-T che è l'enzima catabolico del GABA e quindi ne aumentiamo la concentrazione o inibire l'up-take, inibendo il trasportatore GAT e otteniamo sempre un aumento della concentrazione di GABA. Gli agonisti gabaergici sono simili al GABA e quindi, mantenendo lo stesso farmacoforo, riescono ad avere un'attività simile al GABA mimandone l'azione.

Agonisti GABAergici

Per permettere il passaggio attraverso la BEE è stato progettato un profarmaco come la Progabide, in cui la struttura del GABA è stata resa meno polare e la funzione amminica è stata mascherata e bloccata sotto forma di una base di Schift che può essere successivamente idrolizzata abbastanza facilmente. Essendo il GABA una molecola flessibile, può interagire in maniera meno selettiva; un altro approccio che si è cercato è quello dell'analogo rigido, bloccando la molecola nella conformazione che interagisce con il recettore e ottenere molecole bioequivalenti con attività simile.

Il MUSCIMOLO è un potente agonista gabaergico molto potente ma è anche abbastanza tossico. È stato utilizzato quindi come lead compound per ottenere derivati ottimizzati. È un bioisostero del GABA.

Il GABA si lega al recettore GABA o ai trasportatori, o a GABA-T, le varie conformazioni fanno sì che si possa legare ai differenti target e quindi fare l'analogo rigido, bloccando la molecola in una determinata conformazione, ci permette di avere interazioni con specifici recettori in maniera più selettiva.

(Diciamo inibire uptake perché intendiamo sia re-uptake e sia uptake, dove il primo è un trasportatore per riciclare il neurotrasmettitore mentre il secondo serve esclusivamente a fini catabolici). Lo stesso approccio dell'analogo rigido si può fare ovviamente anche sul GABA.

La differenza principale tra l'acido isonipecotico e l'acido nipecotico è la distanza dell'N dal gruppo -COOH (ovviamente sono isomeri). Non hanno effetti sul recettore ma assumono una conformazione tale da inibire solamente il trasporto, e quindi non viene ricaptato.

Ovviamente è stato possibile dividere l'azione (GABA agonisti – Inibitori uptake) bloccando le conformazioni della molecola. In entrambi i casi comunque abbiamo un potenziamento della via gabergica.

Inibitori della GAT (GABA uptake inhibitors)

Aumentano l'azione inibitoria del GABA. Nella Tiagabina è stata mantenuta la porzione dell'acido nipecotico, ma è stata aumentata la lipofilia in modo da permettere di passare la BEE con maggiore facilità. Non è un farmaco di scelta ma utilizzata nelle crisi refrattarie ad altri farmaci.

Vigabatrina (Sabril)

Progettazione: Rational Drug Design

Meccanismo: Inibitore suicida della GABA-T

Uso: Crisi sia parziali che generalizzate, in monoterapia o in associazione

Effetti collaterali: Danni alle fibre nervose nella retina (poiché è fortemente elettrofila)

È facilmente riconoscibile nella vigabatrina la porzione riconducibile al GABA. È un inibitore suicida in quanto con il suo doppio legame si lega covalentemente all'enzima che viene bloccato per un certo periodo di tempo e non può legare GABA. Abbiamo per un certo periodo di tempo l'impossibilità di catabolizzare il GABA.

Il piridossal-fosfato è un cofattore enzimatico della transaminasi, ha una base di Schift carica positivamente che subisce attacco nucleofilo. La funzione amminica della vigabatrina forma una base di Schift con il piridossale.

Ci deve essere un cofattore che accetta il gruppo amminico del GABA. Ci deve essere un trasferimento di elettroni, che fanno i vari cofattori, alla fine si avrà il passaggio di questo gruppo amminico verso un'altra funzione carbonilica che è in grado di accettarla.

Ovviamente ci devono essere dei gruppi funzionali che fanno sì che possa avvenire questo meccanismo. La terminazione amminica presente nell'enzima all'inizio si comporta esattamente come farebbe il GABA, il gruppo –NH₂ carico positivamente in queste condizioni diventa base di Schift (come avviene normalmente per il GABA) dopo di che nelle vicinanze c'è una funzione amminica che fa un attacco nucleofilo sul C elettron deficiente (impoverito dalla delocalizzazione del legame pi greco coniugato). Per tutto il tempo che l'enzima si trova bloccato in questo modo, non si ha la distruzione di GABA.

Ovviamente, proprio per il motivo che fa legami covalenti, abbiamo degli effetti collaterali marcati come danni alle fibre nervose retiniche in quanto comunque sono tanti i sistemi dove è implicato ad esempio il piridossal-fosfato.

Antagonisti GABAergici convulsivanti

Utilizzati come tool farmacologico. Fanno l'effetto contrario di quello desiderato per bloccare le convulsioni, vengono usati per indurre modelli di convulsioni ad esempio negli animali.

Barbiturici

Come anticonvulsivanti si usano il Fenobarbital e il Mefobarbitale.