Analoghi di ormoni peptidici e steroidei

ANALOGHI DI ORMONI PEPTIDICI E STEROIDEI

Farmaci che agiscono come ormoni che abbiamo nel nostro organismo. Nel nostro organismo

abbiamo degli ormoni, quando questi nel nostro organismo funzionano in maniera eccessiva

o poco bisogna inserirsi su questo meccanismo fisiologico utilizzando sostanze che vadano a:

1 bloccare l’azione degli ormoni se ne ho troppi

2 se ne ho pochi circolanti devo andare con un farmaco a favorire un’azione di tipo sostitutivo.

Le ghiandole che secernono ormoni sono:

1 Ipotalamo

2 Adenoipofisi

3 Neuroipofisi

4 Pancreas endocrino

5 Tiroide

Questo per quanto riguarda gli ormoni peptidici o semi-peptidi, vengono usati dei farmaci per

una delle due situazioni precedenti, se funzionano molto o poco. Come si fa ad ottenere il

prodotto sintetico?

1 si estrae dalle fonti naturali, tecnica che non viene più usata

2 ingegneria genetica

3 sintesi, essendo sostanze di tipo proteico sarà di tipo peptidico.

ORMONI DI ORIGINE PEPTIDICA:

Si sa che tutti gli ormoni sottostanno a una scaletta che è:

ipotalamo (RF: IF) -> adenoipofisi (GH, LH, FSH) -> organo bersaglio (ghiandole secretrici)

ipotalamo (nuclei sopra-ottico e sopra-ventricolare, ADH e ossitocina proormoni) ->

neuroipofisi (ADH, ossitocina) -> organi bersaglio

l’ipotalamo è il regista del sistema ormonale, è gestito dalle emozioni, dagli elettroliti, dalla

pressione sanguigna e soprattutto dagli ormoni che sono in circolo, che attraverso il

Feedback negativo vanno a regolare l’ipotalamo.

L’ipotalamo viene stimolato a secernere i suoi piccoli ormoni RF e IF (fattori inibenti o

attivanti) molto piccoli hanno il gruppo carbossilico terminale sottoforma di CONH2. Vanno

sull’adenoipofisi, si legano ai recettori che sono di tipo GPCR (recettori mediati da proteine

G). Si ha una serie di eventi, quando questi si legano all’organo bersaglio.

Le GPCR sono recettori di membrana, se ho un RF vanno ad attivare questi recettori, se

sono IF vanno ad inibire questi recettori. Attivare vuol dire essere agonisti, inattivare vuol dire

essere antagonisti.

- se funzionano da agonisti, attivano il recettore e determinano la liberazione degli ormoni

dell’adenoipofisi, che sono GH ormone della crescita, LH e FSH ormone luteinizzante e

follicolo stimolante. Dall’adenoipofisi questi ormoni peptidici più grandi rispetto ai fattori di

rilascio dell’ipotalamo vanno attraverso il torrente sanguigno all’organo bersaglio dove devono

svolgere la propria funzione.

Gli ormoni possono essere tropici-> come GH e fanno la sua azione, vanno direttamente su

muscoli e ossa

Gli ormoni non tropici.> come LH e FSH, vanno all’organo bersaglio ma con funzione

ghiandolare, la loro stimolazione determina la liberazione di un ulteriore ormone.

Per quanto riguarda la neuroipofisi, parte posteriore dell’ipofisi, questa non è in grado di

secernere i suoi ormoni, l’ipotalamo (nel nucleo sopra-ottico e sopra-ventricolare) secerne

due ormoni che sono l’ADH anti-diuretico e ossitocina sottoforma di (pro-ormoni) qualcosa in

più che nel momento del bisogno viene levato, avremmo l’idrolisi a livello di un legame

peptidico della parte in più. Questi ormoni scendono verso la neuroipofisi, questo funziona da

magazzino, quando servono interviene una proteasi che mette in circolo questi ormoni. Gli

organi bersaglio saranno i tubuli distali e per quanto riguarda l’ossitocina l’utero.

Ormoni di origine ipotalamica:

GnRH,

Ormone naturale: ormone di rilascio delle gonadotropine LH e FSH, è un decapeptide

che viene degradato preferenzialmente attraverso due tagli enzimatici: a livello della tirosina 5

e della glicina 6 e a livello della prolina 9 e della glicina 10.

Quando GnRH e i suoi analoghi vengono somministrati in maniera continuativa e a dosi

terapeutiche si ha inizialmente un aumento di LH e FSH, seguito da una diminuzione dovuta

a una desensibilizzazione dei tessuti bersaglio dovuto a due fattori: per liberare LH e FSH, il

GnRH deve legarsi ai recettori adenoipofisari attivarli e determinare la liberazione di questi

due ormoni, ma questi recettori a cui si lega il GnRH vanno incontro a una effetto down-

regulation a livello dei recettori ipofisari con conseguente crollo dei livelli degli steroidi

gonadici. C’è anche un altro aspetto, siccome LH ed FSH a loro volta vanno sul loro tessuto

bersaglio, però questo è a sua volta una ghiandola secretrice, che secerne ormoni steroidei.

La somministrazione continuativa di questo ormone ipofisario determina un aumento notevole

dei livelli di LH ed FSH, dopo ho un decremento perché i recettori dell’adenoipofisi vengono

desensibilizzati.

I super agonisti rimangono legati a una proteina recettoriale per un tempo maggiore.

Siamo a livello di un ormone ipotalamico, ormone GnRH.

I farmaci principali sono:

1 Leuprolide acetato, Eligard, un nonapeptide, super-agonista, il substrato di questo sarà il

recettore dell’adenoipofisi, essendo analoga al GnRH, va sul suo stesso recettore. Agisce

tramite i recettori accoppiati alle proteine G. 15 volte più potente del prodotto naturale, a

variato a livello degli aa 6 e 9, che sono quelli implicati nel taglio, verrà degradato molto meno

facilmente, l’uso è intramuscolo. Aumenta i livelli di FSH e LH, serve per la pubertà precoce e

per l’endometriosi, ma anche per il carcinoma mammario e prostatico metastatico avanzato

(dove si ha un super sviluppo di ormoni come nelle prime due malattie).

2 Nafarelin acetato, Synarel, usato come spray nasale, anche questo super-agonista. Usato

per l’endometriosi e la pubertà precoce. Aumenta i livelli di FSH e LH.

Per i primi due i livelli di FSH e LH andranno a diminuire, per questo sono usati per la pubertà

precoci e per l’endometriosi, dove i livelli degli steroidi gonadici sono troppo elevati. L’effetto

agonista è come se si trasformasse in un effetto antagonista, perché ho una diminuzione

degli ormoni gonadici circolanti. Si va a diminuire ma non ad annullare infatti non si ha un

effetto antagonista.

3 Ganireliz acetato, Ganirelix acetato iniezione, decapeptide, sostituito in sei posizioni

rispetto all’ormone naturale

4 Cetrorelix acetato, Cetrotide, decapeptide, sostituito in cinque posizioni rispetto

all’ormone naturale.

Questi due ultimi farmaci sono stati trasformati in antagonisti, bloccano il recettore e ne

impedisce il passaggio dell’informazione, questi due bloccano i livelli di LH. Tutte e due

somministrati per via intramuscolare per il trattamento della sterilità sia femminile che

maschile. Il fatto che questo farmaco va ai recettori dell’adenoipofisi, gli blocca, viene

bloccata la trasmissione che arriva fino alla liberazione dell’LH. LH non viene più liberato,

ormone che favorisce l’ovulazione, questi due farmaci vengono usati in una fase specifica in

cui le ovaie vengono mantenute quiescenti e gli ovuli non vengono fatti maturare.

Ormone naturale: Somatostatina, peptide di 14 aa, blocca il recettore sull’adenoipofisi,

impedisce il rilascio del GH, ormone della crescita. Un’eccessiva produzione di GH determina

il gigantismo, una ridotta produzione del GH determina il nanismo. Esiste poi una terza forma

di problema legato alla sua diversa secrezione che è l’acromegalia, forma di gigantismo in cui

si fa riferimento a un accrescimento abnorme dovuto alla presenza di una forma tumorale, si

ha un accrescimento eccessivo. Nel gigantismo normale si mantiene una certa proporzione.

Ha una emivita di 3 minuti.

Il farmaco usato è:

Octreotide acetato, Sandostatina, viene usato per l’acromegalia e per i tumori carcinomi

metastatici a carico del sistema endocrino, del tratto gastro-intestinale e dei polmoni. Usato

per via sotto cutanea.

Ormoni dell’adenoipofisi:

Ormone naturale: GH, ormone della crescita, ha 191 aa, è stimolato da un RF che viene

dall’ipotalamo, mancanza o carenza nell’infanzia provoca il nanismo. Per la terapia sostitutiva

veniva usata quella naturale adesso quella ottenuta tramite la tecnologia del DNA

ricombinante (rDNA).

I farmaci usati sono:

1 Somatropina, stessa sequenza di hGH, uso intramuscolare per terapia sostitutiva (il nostro

organismo ne produce poche allora viene data in sostituzione) in bambini con secrezione

insufficiente di GH endogeno. In questo caso il recettore sarà sotto-stimolato perché c’è poco

GH circolante, quando io do il farmaco i vari recettori saranno completamente o quasi sotto-

occupati perché il bambino produce poco GH.

2 Pegvisomant, 191 aa quindi lo stesso numero di aa di GH, ma sostituito su 9 aa diversi

con azione antagonista, uso intramuscolare per l’acromegalia. Questo farmaco attraverso il

sistema circolatorio arriverà anche a livello dell’adenoipofisi, dove i recettori si possono legare

sia con lui sia con il GH. Quando si lega il farmaco e arriva il GH, troverà il recettore occupato

e quindi l’ormone della crescita non si potrà legare.

Ormone naturale: Gonadotropine LH ed FSH, sono delle glicoproteine, con una parte

proteica e una zuccherina, hanno due subunità alfa e beta, la beta cambia perché qui risiede

la specificità. In particolare, sono 121 aa per LH e 111 per l’FSH.

Donna: FSH permette la maturazione delle cellule follicolari ovariche e induce la secrezione

di estradiolo. LH promuove l’ovulazione, la formazione del corpo luteo e la secrezione di

progesterone.

Uomo: FSH stimola la maturazione dello sperma nei testicoli. LH induce il rilascio di

testosterone nei testicoli.

I farmaci sono:

1 Menotropine, Menopur e Repronex, prodotti naturali ottenuti da urina di donne in

menopausa e poi standardizzati, usati negli uomini nell’ipogonadismo primario e secondario

per stimolare la spermatogenesi, nelle donne per indurre l’ovulazione

2 Follitropina beta, Follistis, si tratta di FSH umano ricombinante che differisce da quello

umano solo per la porzione zuccherina, usato sotto cutaneo per infertilità maschile e

femminile

3 Lutropina Alfa, Luveris, preparazione di LH umano puro di origine ricombinante usato

sotto cutaneo per curare l’infertilità femminili.

Ormoni della neuroipofisi:

Ormoni naturali: Ossitocina, aumenta progressivamente durante la gravidanza, determina le

concentrazioni uterine ed è importante per l’eiezione del latte materno dai dotti galattofori. Si

lega a GPCR2 (utero e dotti galattofori, non è questo ormone che produce il latte questo

favorisce l’eiezione del latte). Sono 9 aa, in fondo c’è un NH2 legato al carbonile del

carbossile. Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (sulla Ile e Leu, ci sono due frecce

perché questi due cambiano a livello dell’antidiuretico). È un ormone che aumenta durante

tutta la gravidanza, la sua massima concentrazione si ha durante il parto, questo ormone

agisce a livello del tessuto uterino. Per contrarre le fibre uterine, andrà attraverso il torrente

circolatorio dove raggiunge l’utero e si lega alle cellule delle fibre muscolari ed interagisce con

il solito recettore accoppiato alle proteine G che attivato da la contrazione.

Il farmaco usato è:

Ossitocina, dato endovena, dato quando non si ha la contrazione del tessuto uterino, e per

le emorragie post-partum. La forma per os può essere usata per favorire la contrazione dei

dotti galattofori nella prima fase dell’allattamento. L’inerzia uterina è quando il corpo uterino è

inerte e non si contrae nel caso della prima mentre quella secondaria è relativa all’espulsione

della placenta, una volta che il bambino è uscito l’utero deve continuare a contrarsi per fare

uscire la placenta. Alla fine di tutto questo l’utero deve contrarsi per chiudere tutti i vasi ed

evitare l’emorragia. È usata come terapia sostitutiva.

Ormoni naturali: ADH, Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2, determina il

riassorbimento dell’acqua a livello dei tubuli renali, entra in circolo quando si alza la

concentrazione del plasma o quando c’è stata un’emorragia. Questo ormone riproporzione la

concentrazione del plasma. Ad alte concentrazioni da un aumento della pressione.

Il farmaco usato è:

Desmopressina acetato, attivo per os, è un peptide, prodotto di sintesi, la cisteina in

posizione 1 è priva della sua funzione aminica e l’arginina in 8 è nella forma D. queste

modifiche aumentano l’emivita plasmatica. Usi per os e per via nasale servono per il diabete

insipido (non è una malattia legata a un’eccesiva quantità di zucchero, è legata a una carenza

di ormone anti diuretico, questa grossa concentrazione continua a far riassorbire l’acqua,

quindi il paziente produce molta urina che sarà priva di qualsiasi cosa), enuresi notturna

( patologia in cui il paziente durante la notte perde urina sena averne coscienza) e

diagnostico.

Ormoni naturali del pancreas endocrino:

Ormone naturale: Insulina, prodotta dalle cellule beta del pancreas esocrino, è prodotta

come pro-insulina, ha 86 aa e poi viene trasformata in insulina vera e propria che ha 21 + 30

+ il peptide di connessione. Ha due catene a che è quella sopra, con un ponte di solfuro

all’interno della catena, poi abbiamo la catena B con 30 aa, sono unite con due ponti di

solfuro. L’insulina deve essere integra per funzionare. Per passare da pro-insulina ad insulina

funzionante, serve un peptide di connessione, per il motivo che fino a che l’insulina non

veniva fatta attraverso le tecniche di ingegneria genetica si usava quella animale. Il numero di

aa nel peptide di connessione che andava da 30 a 35, la sua qualità era molto importante per

lo sviluppo di allergie. Quella più uguale è quella di maiale, che ha solo un aa diverso rispetto

alla nostra. Mentre quella di bue ne aveva 2, infatti creava una serie di allergie. L’insulina

viene secreta, con un meccanismo particolare di rilascio, entra nel torrente circolatorio, lei ha

il compito di far entrare il glucosio all’interno delle cellule, anche lei come tutti i meccanismi si

deve legare con un recettore che è formato da due subunità alfa che stanno fuori e due

subunità beta, quando si lega parte una sequenza di processi di fosforilazione che

permettono la traslocazione dei trasportatori di glucosio a livello della membrana cellulare, il

glucosio può passare all’interno della cellula. L’insulina permette il passaggio del glucosio

all’interno delle cellule, ci sono 3 tessuti insulino dipendenti che sono retina, rene e tessuto

nervoso. Mentre gli altri tessuti hanno bisogno di insulina per fare entrare al loro interno il

glucosio necessario.

Prima del 1963, si usava l’insulina di maiale, è stata realizzata una sintesi totale dell’insulina

umana, mentre dopo 15 anni si è avuta la svolta perché la Genentech ha prodotto l’insulina

umana con il DNA ricombinante.

Si usa sotto cute, ci sono dei dispositivi, terapie personalizzate a seconda del metabolismo

della persona stessa. Il legame che si può formare tra l’insulina e il suo recettore, si ha

quando questa è sottoforma di monomero, succede quando una concentrazione è inferiore a

una micro-mole. Concentrazioni superiori le abbiamo quando ci si trova nella zona di

produzione.

I farmaci in uso:

1 insulina modificata a livello delle catene B-> come la Humalog, la NovoLog, la Levemir e la

Apridra.

2 insulina modificata a livello delle catene A e B-> Lantus

Le variazioni effettuate a livello della catena B influenzano la formazione e/o la separazione di

dimeri. Tutti gli analoghi vengono ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante.

Importanza di un dosaggio adeguato e personalizzato.

L’insulina si utilizza per il diabete, il diabete di tipo I è riferito a quei pazienti a cui manca le

cellule che producono l’insulina e da che cosa vengono distrutte? Da una malattia auto-

immune. Questi pazienti producono una quantità irrisoria di insulina. Quindi si fa una terapia

sostitutiva.

Il diabete di tipo 2 è meno grave, ha una quantità di componenti molto importante, genitori

che hanno entrambe il diabete per il 60% metteranno al mondo un bambino affetto da diabete

di tipo 2. Ho pochi recettori su cui l’insulina agisce, se vedessi tutto dall’esterno è più grave il

due perché ho pochi recettori. Il diabete gestazionale si può avere nel terzo trimestre della

gravidanza ed è legato quasi sempre all’obesità.

Il coma diabetico può essere di due tipi:

1 Iperglicemico, avviene quando ho poca insulina circolante, perché l’insulina non può legarsi

al suo recettore e far inserire il glucosio all’interno della cellula. Ci sono tre distretti insulino

dipendenti, retina, rena e sistema nervoso centrale, il glucosio passerà per diffusione passiva

che è spinta solo dal gradiente, se non ha bisogno di insulina. Questo glucosio passa in

questi distretti solo per gradiente, più è alta la concentrazione di glucosio più passa nei

distretti. Alla lunga può determinare una serie di manifestazioni, fino al coma iperglicemico.

Che può essere relativo al fatto che un soggetto non sa di avere il diabete o a un sotto

dosaggio dell’insulina.

2 Ipoglicemico, non ho più glucosio ematico, perché magari è stato sbagliato dosaggio, si è

presa troppo insulina. Si attiva in maniera supplementare e massiccia la degradazione dei

muscoli, con una produzione dei corpi chetonici che porta all’acidosi.

Ormoni della tiroide:

è una ghiandola situata nella parte superiore della trachea, costituita da due lobi che sono un

insieme di unità funzionali dette follicoli tiroidei. All’interno dei follicoli si trova una sostanza

colloidale costituita principalmente da una glicoproteina detta tireoglobulina che rappresenta

la matrice per la sintesi degli ormoni tiroidei. I follicoli tiroidei sono