Analoghi di ormoni peptidici e steroidei

SAR:l'OH in posizione 17 beta è fondamentale per l'attività, sarà importante per l'interazione con il recettore, può fare un legame a idrogeno e potrà funzionare sia da donatore che accettore di legami a idrogeno. Si protegge trasformandolo un estere o ci si metta un piccolo alchile in posizione 17 alfa in modo che non venga attaccato dagli enzimi che lo coniugano. Quando si viene a formare un estere cosa lo ripristina? Deve intervenire un'esterasi. L'anello A può essere fuso o sostituito con un eterociclo con un aumento dell'attività anabolizzante. Lo stesso effetto si ha inserendo un doppio legame in 1-2. Il CO può essere eliminato. I nor-derivati possiedono una maggiore attività anabolizzante. Non è utile inserire un alogeno.

- ANTIANDORGENI:

- Antagonisti recettoriali: quando devo bloccare l'effetto degli ormoni circolanti, come per esempio ormoni che provocano la crescita di

tumori a livello dell'organismo, usoantiandrogeni. Devo avere un effetto opposto a quello che facevo prima. Invece di dare uncomposto che mima l'effetto degli ormoni naturali, gli devo contrastare andando a bloccare ilrecettore, a cui si legano gli androgeni. I farmaci entreranno in circolo andranno nei varitessuti, arriveranno in forma massiccia entreranno come i loro genitori e quindi i loro analoghinaturali, si legano al recettore che si trova nel citoplasma legato alle proteine dello shocktermico, ma questo recettore rimane quiescente. Non si ha una variazione conformazionale. Illegame fra il mio farmaco e il suo recettore mi blocca il recettore stesso, non c'è il passaggiosuccessivo. Non c'è dimerizzazione, non c'è traslocazione e non c'è legame con ormonresponse elements. Sono farmaci che si legano ma impediscono qualsiasi azione successiva.Alcuni di questi farmaci sono:

1. Ciproterone acetato: entra nelle cellule

Il tumore alla prostata è caratterizzato dalla presenza di cellule tumorali che esprimono il recettore degli androgeni. Questo recettore è coinvolto nella regolazione della crescita delle cellule tumorali. Per contrastare l'effetto degli androgeni, viene utilizzato il bicalutamide, un farmaco che si lega al recettore degli androgeni e lo blocca. In questo modo, gli androgeni circolanti non possono legarsi al recettore e svolgere il loro effetto.

Il bicalutamide è un derivato del progesterone, con un gruppo acetilico in posizione 17beta (COCH3). La presenza dell'acetato suggerisce che il gruppo è protetto da un gruppo OCOCH3. Il bicalutamide è una sostanza estremamente lipofila e non presenta gruppi ionizzabili.

Altri farmaci utilizzati nel trattamento del tumore alla prostata sono il flutamide, l'idossiflutamide e il nilutammide. Il flutamide ha un gruppo amidico, mentre l'idossiflutamide ha un gruppo OH al posto del gruppo X. Il nilutammide, invece, forma un anello durante il processo di attivazione.

Gli inibitori della 5 alfa reduttasi sono farmaci che bloccano l'enzima responsabile della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Inibendo questo enzima, si riduce la formazione di DHT, che è un ormone coinvolto nella crescita del tumore alla prostata.

Ho un accumulo di testosterone, meno dannoso del DHT. Vado a curare qualcosa di meno grave, iperplasia della prostata, benigna. Devo solo modulare la quantità di androgeni circolanti riducendo quello più potente a favore di quello meno potente. Il substrato della reduttasi è il testosterone. La 5 alfa reduttasi mi va a ridurre il doppio legame in 4-5. Farmaci utilizzati: 1. Medrogesterone: Se utilizzo un farmaco vicino alla posizione 4-5 si trova un sistema irrigidito da un altro doppio legame e un altro metile la reduttasi non lavora più. È un composto con azione progestinica. Il gruppo acetilico in posizione 17 beta è caratteristico del progesterone. Il nostro farmaco va a legarsi alla reduttasi ma non è in grado di espletare la sua azione. 2. Finasteride: l'anello A ha perso le sue caratteristiche ed è diventato un azasteroide, viene utilizzato per l'alopecia androgenetica. 2. ESTROGENI: sono ormoni di specie, sono caratteristici.del sesso femminile, ma si trovano anche nell'uomo. Gli ormoni naturali sono 3: - Estrone: molto meno abbondante, ma soprattutto molto meno potente dell'estradiolo, in posizione 17 ha un doppio legame con O. - Estradiolo: più abbondante e più reattivo, ha due OH uno è alcolico e uno fenolico (legato all'anello aromatico) - Estriolo: ha 3 OH, uno in posizione 16. È molto meno abbondante e molto meno potente. Questi ormoni agiscono attraverso due recettori che si chiamano ER alfa (nelle ghiandole mammarie e nelle zone riproduttive) ed ER beta, che sono localizzati non in maniera specifica. Hanno sempre l'anello A completamente aromatico e in posizione 3 hanno un gruppo OH che si chiama gruppo fenolico. È un recettore formato da 6 segmenti, che sono A, B, C, D, E ed F. Il gruppo AB si considera insieme, è la parte in cui c'è il gruppo aminico terminale, in F c'è il gruppo carbossilico terminale. Il D èun segmento piccolo. Il C è il DBD zona del recettore che si lega al DNA. La C ha una forma digitiforme in cui ci sono delle cariche positive, date da due atomi di zinco che coordinano ciascuno 4 cisteine, questa formazione è fondamentalmente positiva, questo glipermette di inserirsi nel solco maggiore del DNA e di interagire con le zone negative. La E è chiamata anche LBD, L sta per ligando, dove si lega il ligando sia naturale sia il farmaco. S somministro l'estradiolo, per diffusione passiva arriva alle cellule del target e si trova il suo recettore, si lega a livello di L, in questo stesso segmento avevo legato le due proteine dello shock termico, si ha una variazione conformazionale, le proteine dello shock termico si staccano, dopo si ha un ulteriore variazione conformazionale che mi permette la formazione di due complessi, dimerizzazione. A questo punto sottoforma di dimero trasloca, va nel nucleo e interviene la parte deputata al legame con il DNA che

è la C.METABOLISMO: possiamo avere due tipi di metabolismo uno che riguarda l’anello A e uno che riguardal’anello D.

Anello D: metabolismo di tipo ciclico, riguarda i farmaci uguali agli ormoni naturali, adesempio si ha l’estrone, viene trasformato in estradiolo dalla 17 beta idrossi steroidedeidrogenasi, è un enzima mi va a ridurre il gruppo chetonico in alcolico secondario. Sial’estrone che l’estradiolo possono essere attaccati da una 16 alfa idrossilasi, enzima chetrasferisce un gruppo idrossilico in posizione 16 alfa. In un caso è una riduzione nell’altrol’ossidazione. Mi si forma il 16 alfa idrossi estrone e dall’altra 16 alfa estradiolo o estriolo. Frail 16 alfa estrone ed estradiolo c’è un equilibrio.

Anello A: gruppo fenolico, questo può essere attaccato da due idrossilasi, ci può essere ladue estrogeno idrossilasi che inserisce un gruppo OH o la 4 idrossilasi che mi inserisce ilgruppo

Oh in posizione 4. Mi si è formato un anello catecolico. Su questo anello subentra l'azione delle COMT, che aggiungono il gruppo CH3 su un O. Il gruppo metilico viene messo su quello di nuova istituzione (quello inserito per ultimo). Tutto questo metabolismo avviene nel fegato, e poi c'è un'eliminazione sotto forma di glucuronidi o solfati. Farmaci usati: - Terapia sostitutiva: si dà l'analogo di quello che il nostro organismo non può produrre. Può essere fondamentale nel caso di menopausa. 1. Estradiolo: può essere dato sia per via intramuscolare che sotto forma di cerotti. Il pro-farmaco, l'esterificazione avviene in 17 beta per la formazione del valerato e del ciclopentilpropionato. 2. Estriolo: può essere utilizzato anche per via orale, perché l'OH in posizione 16 alfa impedisce il metabolismo per coniugazione dell'OH in posizione 17 beta. 3. Estrone: per via intramuscolare. Farmaci usati come anticoncezionali: 1. Etinilestradiolo: R

è H, in posizione 17 alfa è stato inserito un gruppo etinilico che serve a proteggere il gruppo OH dal metabolismo, attivo per via orale.

2 Mestranolo: è presente al posto di R un Me, attivo per os, più lipofilo, un po’ più tossico.

SAR: si riconoscono perché l’anello A è aromatico con un gruppo fenolico, l’attività di questi farmaci non è correlata al gruppo steroideo, ma a qualcosa che mantenga a una certa distanza tra i due OH che permettono l’attacco al recettore (8,4 Amstrong, Dietilsilbestrolo). L’OH in posizione 17 beta è essenziale per l’attività, può essere esterificato fornendo farmaci a rilascio ritardato, attivi per os. L’inserimento in 17 alfa di piccoli alchili o gruppi insaturi rende attivi i prodotti per os. L’esterificazione o l’inserimento di alchili sull’OH in 3 rende i prodotti attivi per os e a lunga durata di azione. Lo scheletro deve essere

un elemento di rigidità, ma anche lipofilo perché deve passare attraverso la membrana cellulare. Deve sciogliersi nella membrana cellulare e passare all'interno del citoplasma. ANTIESTROGENI: quando ho un eccesso di estrogeni o la quantità di estrogeni circolanti non è eccessiva, devo ricorrere all'uso di sostanze in grado di antagonizzare gli effetti degli estrogeni naturali. Posso andare a bloccare i recettori che si trovano dentro le cellule, se li blocco ho una patologia tale per cui gli estrogeni circolanti mi danno effetti negativi per la patologia. Oppure mi posso inserire in tutti quegli enzimi per diminuire l'azione di alcuni estrogeni. Ci sono 3 enzimi importanti:

1. aromatasi: l'androstendione è un androgeno, il quale viene trasformato nell'estradiolo
2. STS: ha dei farmaci in fase di sperimentazione clinica, estere solfonico
3. 17 beta-HSD1: ha dei farmaci in fase di sperimentazione clinica. Siccome ho due isoforme, per

avere un effetto anti-estrogeno, per diminuire l'effetto generale estrogeno quale isoforma devo bloccare? La 1, perché mi forma l'estrone poco potente in estradiolo molto potente. Diminuisco l'estradiolo e aumento l'estrone. Farmaci in uso: i farmaci attualmente in commercio sono gli inibitori dell'aromatasi. 1. Formestano: può andare a bloccare l'aromatasi perché funzionerebbe sull'analogo privo dell'OH, siccome questo farmaco ha un OH in posizione 4 allora inibisce l'enzima, si vengono a formare dei legami a idrogeno. Avrò impedito la trasformazione di androgeno in estrogeno, ho un effetto anti-estrogeno. 2. Exemestano: meccanismo analogo a quello sopra, viene riconosciuto dall'enzima ma è presente un doppio legame che impedisce l'azione dell'enzima stesso. 3. Letrozolo: agisce in maniera diversa, ma è lo stesso un inibitore enzimatico. Sono tutti inibitori irreversibili, il complesso non può essere scisso.

si stacca, l'inibizione mi determina un generico effetto anti-estro