Analoghi di ormoni peptidici e steroidei

Analoghi di ormoni peptidici e steroidei

Farmaci che agiscono come ormoni che abbiamo nel nostro organismo. Nel nostro organismo abbiamo degli ormoni, quando questi nel nostro organismo funzionano in maniera eccessiva o poco bisogna inserirsi su questo meccanismo fisiologico utilizzando sostanze che vadano a:

• Bloccare l’azione degli ormoni se ne ho troppi
• Se ne ho pochi circolanti devo andare con un farmaco a favorire un’azione di tipo sostitutivo.

Le ghiandole che secernono ormoni sono:

• Ipotalamo
• Adenoipofisi
• Neuroipofisi
• Pancreas endocrino
• Tiroide

Questo per quanto riguarda gli ormoni peptidici o semi-peptidi, vengono usati dei farmaci per una delle due situazioni precedenti, se funzionano molto o poco. Come si fa ad ottenere il prodotto sintetico?

• Si estrae dalle fonti naturali, tecnica che non viene più usata
• Ingegneria genetica
• Sintesi, essendo sostanze di tipo proteico sarà di tipo peptidico.

Ormoni di origine peptidica

Si sa che tutti gli ormoni sottostanno a una scaletta che è:

Ipotalamo (RF: IF) -> adenoipofisi (GH, LH, FSH) -> organo bersaglio (ghiandole secretrici)

Ipotalamo (nuclei sopra-ottico e sopra-ventricolare, ADH e ossitocina proormoni) -> neuroipofisi (ADH, ossitocina) -> organi bersaglio

L’ipotalamo è il regista del sistema ormonale, è gestito dalle emozioni, dagli elettroliti, dalla pressione sanguigna e soprattutto dagli ormoni che sono in circolo, che attraverso il feedback negativo vanno a regolare l’ipotalamo.

L’ipotalamo viene stimolato a secernere i suoi piccoli ormoni RF e IF (fattori inibenti o attivanti) molto piccoli hanno il gruppo carbossilico terminale sotto forma di CONH2. Vanno sull’adenoipofisi, si legano ai recettori che sono di tipo GPCR (recettori mediati da proteine G). Si ha una serie di eventi, quando questi si legano all’organo bersaglio.

Le GPCR sono recettori di membrana, se ho un RF vanno ad attivare questi recettori, se sono IF vanno ad inibire questi recettori. Attivare vuol dire essere agonisti, inattivare vuol dire essere antagonisti.

• Se funzionano da agonisti, attivano il recettore e determinano la liberazione degli ormoni dell’adenoipofisi, che sono GH ormone della crescita, LH e FSH ormone luteinizzante e follicolo stimolante. Dall’adenoipofisi questi ormoni peptidici più grandi rispetto ai fattori di rilascio dell’ipotalamo vanno attraverso il torrente sanguigno all’organo bersaglio dove devono svolgere la propria funzione.

Gli ormoni possono essere tropici -> come GH e fanno la sua azione, vanno direttamente su muscoli e ossa.

Gli ormoni non tropici -> come LH e FSH, vanno all’organo bersaglio ma con funzione ghiandolare, la loro stimolazione determina la liberazione di un ulteriore ormone.

Per quanto riguarda la neuroipofisi, parte posteriore dell’ipofisi, questa non è in grado di secernere i suoi ormoni, l’ipotalamo (nel nucleo sopra-ottico e sopra-ventricolare) secerne due ormoni che sono l’ADH anti-diuretico e ossitocina sotto forma di pro-ormoni, qualcosa in più che nel momento del bisogno viene levato, avremmo l’idrolisi a livello di un legame peptidico della parte in più. Questi ormoni scendono verso la neuroipofisi, questo funziona da magazzino, quando servono interviene una proteasi che mette in circolo questi ormoni. Gli organi bersaglio saranno i tubuli distali e per quanto riguarda l’ossitocina l’utero.

Ormoni di origine ipotalamica

GnRH.

Ormone naturale: ormone di rilascio delle gonadotropine LH e FSH, è un decapeptide che viene degradato preferenzialmente attraverso due tagli enzimatici: a livello della tirosina 5 e della glicina 6 e a livello della prolina 9 e della glicina 10.

Quando GnRH e i suoi analoghi vengono somministrati in maniera continuativa e a dosi terapeutiche si ha inizialmente un aumento di LH e FSH, seguito da una diminuzione dovuta a una desensibilizzazione dei tessuti bersaglio dovuto a due fattori: per liberare LH e FSH, il GnRH deve legarsi ai recettori adenoipofisari attivarli e determinare la liberazione di questi due ormoni, ma questi recettori a cui si lega il GnRH vanno incontro a un effetto down-regulation a livello dei recettori ipofisari con conseguente crollo dei livelli degli steroidi gonadici. C’è anche un altro aspetto, siccome LH ed FSH a loro volta vanno sul loro tessuto bersaglio, però questo è a sua volta una ghiandola secretrice, che secerne ormoni steroidei. La somministrazione continuativa di questo ormone ipofisario determina un aumento notevole dei livelli di LH ed FSH, dopo ho un decremento perché i recettori dell’adenoipofisi vengono desensibilizzati.

I super agonisti rimangono legati a una proteina recettoriale per un tempo maggiore.

Siamo a livello di un ormone ipotalamico, ormone GnRH.

I farmaci principali sono:

• Leuprolide acetato, Eligard, un nonapeptide, super-agonista, il substrato di questo sarà il recettore dell’adenoipofisi, essendo analoga al GnRH, va sul suo stesso recettore. Agisce tramite i recettori accoppiati alle proteine G. 15 volte più potente del prodotto naturale, ha variato a livello degli aa 6 e 9, che sono quelli implicati nel taglio, verrà degradato molto meno facilmente, l’uso è intramuscolo. Aumenta i livelli di FSH e LH, serve per la pubertà precoce e per l’endometriosi, ma anche per il carcinoma mammario e prostatico metastatico avanzato (dove si ha un super sviluppo di ormoni come nelle prime due malattie).
• Nafarelin acetato, Synarel, usato come spray nasale, anche questo super-agonista. Usato per l’endometriosi e la pubertà precoce. Aumenta i livelli di FSH e LH.

Per i primi due i livelli di FSH e LH andranno a diminuire, per questo sono usati per la pubertà precoce e per l’endometriosi, dove i livelli degli steroidi gonadici sono troppo elevati. L’effetto agonista è come se si trasformasse in un effetto antagonista, perché ho una diminuzione degli ormoni gonadici circolanti. Si va a diminuire ma non ad annullare infatti non si ha un effetto antagonista.

• Ganirelix acetato, Ganirelix acetato iniezione, decapeptide, sostituito in sei posizioni rispetto all’ormone naturale
• Cetrorelix acetato, Cetrotide, decapeptide, sostituito in cinque posizioni rispetto all’ormone naturale.

Questi due ultimi farmaci sono stati trasformati in antagonisti, bloccano il recettore e ne impediscono il passaggio dell’informazione, questi due bloccano i livelli di LH. Tutte e due somministrati per via intramuscolare per il trattamento della sterilità sia femminile che maschile. Il fatto che questo farmaco va ai recettori dell’adenoipofisi, li blocca, viene bloccata la trasmissione che arriva fino alla liberazione dell’LH. LH non viene più liberato, ormone che favorisce l’ovulazione, questi due farmaci vengono usati in una fase specifica in cui le ovaie vengono mantenute quiescenti e gli ovuli non vengono fatti maturare.

Ormone naturale: Somatostatina, peptide di 14 aa, blocca il recettore sull’adenoipofisi, impedisce il rilascio del GH, ormone della crescita. Un’eccessiva produzione di GH determina il gigantismo, una ridotta produzione del GH determina il nanismo. Esiste poi una terza forma di problema legato alla sua diversa secrezione che è l’acromegalia, forma di gigantismo in cui si fa riferimento a un accrescimento abnorme dovuto alla presenza di una forma tumorale, si ha un accrescimento eccessivo. Nel gigantismo normale si mantiene una certa proporzione. Ha una emivita di 3 minuti.

Il farmaco usato è:

Octreotide acetato, Sandostatina, viene usato per l’acromegalia e per i tumori carcinomi metastatici a carico del sistema endocrino, del tratto gastro-intestinale e dei polmoni. Usato per via sottocutanea.

Ormoni dell’adenoipofisi

Ormone naturale: GH, ormone della crescita, ha 191 aa, è stimolato da un RF che viene dall’ipotalamo, mancanza o carenza nell’infanzia provoca il nanismo. Per la terapia sostitutiva veniva usata quella naturale adesso quella ottenuta tramite la tecnologia del DNA ricombinante (rDNA).

I farmaci usati sono:

• Somatropina, stessa sequenza di hGH, uso intramuscolare per terapia sostitutiva (il nostro organismo ne produce poche allora viene data in sostituzione) in bambini con secrezione insufficiente di GH endogeno. In questo caso il recettore sarà sotto-stimolato perché c’è poco GH circolante, quando io do il farmaco i vari recettori saranno completamente o quasi sotto-occupati perché il bambino produce poco GH.
• Pegvisomant, 191 aa quindi lo stesso numero di aa di GH, ma sostituito su 9 aa diversi con azione antagonista, uso intramuscolare per l’acromegalia. Questo farmaco attraverso il sistema circolatorio arriverà anche a livello dell’adenoipofisi, dove i recettori si possono legare sia con lui sia con il GH. Quando si lega il farmaco e arriva il GH, troverà il recettore occupato e quindi l’ormone della crescita non si potrà legare.

Ormone naturale: Gonadotropine LH ed FSH, sono delle glicoproteine, con una parte proteica e una zuccherina, hanno due subunità alfa e beta, la beta cambia perché qui risiede la specificità. In particolare, sono 121 aa per LH e 111 per l’FSH.

Donna: FSH permette la maturazione delle cellule follicolari ovariche e induce la secrezione di estradiolo. LH promuove l’ovulazione, la formazione del corpo luteo e la secrezione di progesterone.

Uomo: FSH stimola la maturazione dello sperma nei testicoli. LH induce il rilascio di testosterone nei testicoli.

I farmaci sono:

• Menotropine, Menopur e Repronex, prodotti naturali ottenuti da urina di donne in menopausa e poi standardizzati, usati negli uomini nell’ipogonadismo primario e secondario per stimolare la spermatogenesi, nelle donne per indurre l’ovulazione
• Follitropina beta, Follistis, si tratta di FSH umano ricombinante che differisce da quello umano solo per la porzione zuccherina, usato sottocutaneo per infertilità maschile e femminile
• Lutropina alfa, Luveris, preparazione di LH umano puro di origine ricombinante usato sottocutaneo per curare l’infertilità femminile.

Ormoni della neuroipofisi

Ormoni naturali: Ossitocina, aumenta progressivamente durante la gravidanza, determina le contrazioni uterine ed è importante per l’eiezione del latte materno dai dotti galattofori. Si lega a GPCR2 (utero e dotti galattofori, non è questo ormone che produce il latte questo favorisce l’eiezione del latte). Sono 9 aa, in fondo c’è un NH2 legato al carbonile del carbossile. Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (sulla Ile e Leu, ci sono due frecce perché questi due cambiano a livello dell’antidiuretico). È un ormone che aumenta durante tutta la gravidanza, la sua massima concentrazione si ha durante il parto, questo ormone agisce a livello del tessuto uterino. Per contrarre le fibre uterine, andrà attraverso il torrente circolatorio dove raggiunge l’utero e si lega alle cellule delle fibre muscolari ed interagisce con il solito recettore accoppiato alle proteine G che attivato dà la contrazione.

Il farmaco usato è:

Ossitocina, dato endovena, dato quando non si ha la contrazione del tessuto uterino, e per le emorragie post-partum. La forma per os può essere usata per favorire la contrazione dei dotti galattofori nella prima fase dell’allattamento. L’inerzia uterina è quando il corpo uterino è inerte e non si contrae nel caso della prima mentre quella secondaria è relativa all’espulsione della placenta, una volta che il bambino è uscito l’utero deve continuare a contrarsi per fare uscire la placenta. Alla fine di tutto questo l’utero deve contrarsi per chiudere tutti i vasi ed evitare l’emorragia. È usata come terapia sostitutiva.

Ormoni naturali: ADH, Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2, determina il riassorbimento dell’acqua a livello dei tubuli renali, entra in circolo quando si alza la concentrazione del plasma o quando c’è stata un’emorragia. Questo ormone riproporziona la concentrazione del plasma. Ad alte concentrazioni dà un aumento della pressione.

Il farmaco usato è:

Desmopressina acetato, attivo per os, è un peptide, prodotto di sintesi, la cisteina in posizione 1 è priva della sua funzione aminica e l’arginina in 8 è nella forma D. Queste modifiche aumentano l’emivita plasmatica. Usi per os e per via nasale servono per il diabete insipido (non è una malattia legata a un’eccessiva quantità di zucchero, è legata a una carenza di ormone anti diuretico, questa grossa concentrazione continua a far riassorbire l’acqua, quindi il paziente produce molta urina che sarà priva di qualsiasi cosa), enuresi notturna (patologia in cui il paziente durante la notte perde urina senza averne coscienza) e diagnostico.

Ormoni naturali del pancreas endocrino

Ormone naturale: Insulina, prodotta dalle cellule beta del pancreas esocrino, è prodotta come pro-insulina, ha 86 aa e poi viene trasformata in insulina vera e propria che ha 21 + 30 + il peptide di connessione. Ha due catene A che è quella sopra, con un ponte di solfuro all’interno della catena, poi abbiamo la catena B con 30 aa, sono unite con due ponti di solfuro. L’insulina deve essere integra per funzionare. Per passare da pro-insulina ad insulina funzionante, serve un peptide di connessione, per il motivo che fino a che l’insulina non veniva fatta attraverso le tecniche di ingegneria genetica si usava quella animale. Il numero di aa nel peptide di connessione che andava da 30 a 35, la sua qualità era molto importante per lo sviluppo di allergie. Quella più uguale è quella di maiale, che ha solo un aa diverso rispetto alla nostra. Mentre quella di bue ne aveva 2, infatti creava una serie di allergie. L’insulina viene secreta, con un meccanismo particolare di rilascio, entra nel torrente circolatorio, lei ha il compito di far entrare il glucosio all’interno delle cellule, anche lei come tutti i meccanismi si deve legare con un recettore che è formato da due subunità alfa che stanno fuori e due subunità beta, quando si lega parte una sequenza di processi di fosforilazione che permettono la traslocazione dei trasportatori di glucosio a livello della membrana cellulare, il glucosio può passare all’interno della cellula. L’insulina permette il passaggio del glucosio all’interno delle cellule, ci sono 3 tessuti insulino dipendenti che sono retina, rene e tessuto nervoso. Mentre gli altri tessuti hanno bisogno di insulina per fare entrare al loro interno il glucosio necessario.

Prima del 1963, si usava l’insulina di maiale, è stata realizzata una sintesi totale dell’insulina umana, mentre dopo 15 anni si è avuta la svolta perché la Genentech ha prodotto l’insulina umana con il DNA ricombinante.

Si usa sottocute, ci sono dei dispositivi, terapie personalizzate a seconda del metabolismo della persona stessa. Il legame che si può formare tra l’insulina e il suo recettore, si ha quando questa è sotto forma di monomero, succede quando una concentrazione è inferiore a una micro-mole. Concentrazioni superiori le abbiamo quando ci si trova nella zona di produzione.

I farmaci in uso:

• Insulina modificata a livello delle catene B -> come la Humalog, la NovoLog, la Levemir e la Apridra.
• Insulina modificata a livello delle catene A e B -> Lantus.

Le variazioni effettuate a livello della catena B influenzano la formazione e/o la separazione di dimeri. Tutti gli analoghi vengono ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante.

Importanza di un dosaggio adeguato e personalizzato.

L’insulina si utilizza per il diabete, il diabete di tipo I è riferito a quei pazienti a cui mancano le cellule che producono l’insulina e da che cosa vengono distrutte? Da una malattia auto-immune. Questi pazienti producono una quantità irrisoria di insulina. Quindi si fa una terapia sostitutiva.

Il diabete di tipo 2 è meno grave, ha una quantità di componenti molto importante, genitori che hanno entrambi il diabete per il 60% metteranno al mondo un bambino affetto da diabete di tipo 2. Ho pochi recettori su cui l’insulina agisce, se vedessi tutto dall’esterno è più grave il due perché ho pochi recettori. Il diabete gestazionale si può avere nel terzo trimestre della gravidanza ed è legato quasi sempre all’obesità.

Il coma diabetico può essere di due tipi:

• Iperglicemico, avviene quando ho poca insulina circolante, perché l’insulina non può legarsi al suo recettore e far inserire il glucosio all’interno della cellula. Ci sono tre distretti insulino dipendenti, retina, rene e sistema nervoso centrale, il glucosio passerà per diffusione passiva che è spinta solo dal gradiente, se non ha bisogno di insulina. Questo glucosio passa in questi distretti solo per gradiente, più è alta la concentrazione di glucosio più passa nei distretti. Alla lunga può determinare una serie di manifestazioni, fino al coma iperglicemico. Che può essere relativo al fatto che un soggetto non sa di avere il diabete o a un sottodosaggio dell’insulina.
• Ipoglicemico, non ho più glucosio ematico, perché magari è stato sbagliato dosaggio, si è presa troppa insulina. Si attiva in maniera supplementare e massiccia la degradazione dei muscoli, con una produzione dei corpi chetonici che porta all’acidosi.

Ormoni della tiroide

È una ghiandola situata nella parte superiore della trachea, costituita da due lobi che sono un insieme di unità funzionali dette follicoli tiroidei. All’interno dei follicoli si trova una sostanza colloidale costituita principalmente da una glicoproteina detta tireoglobulina che rappresenta la matrice per la sintesi degli ormoni tiroidei. I follicoli tiroidei sono