9. Patologie del sistema endocrino

IPERTIROIDISMO

Iperfunzionalità della tiroide.

E’ uno stato patologico caratterizzato da elevati livelli di T3 e T4 sferici.

La causa più comune è il morbo di Graves (80% dei casi).

Altre cause: gozzo iperfunzionante o adenoma iperfunzionante.

NB. Il gozzo deriva da ipertrofia dei tireociti, per adenoma si intende una neoplasia originata da

cellule endocrine (quindi iperplasia e non ipertrofia!).

Quali sono le caratteristiche clinico-patologiche dell’ipertiroidismo?

A livello della cute: calda, arrossata ed abbondante sudorazione per la necessità di disperdere il

calore derivante dall’aumentato metabolismo basale.

A livello del cuore: palpitazioni, tachicardia, aritmie.

A livello gastro-intestinale: l’aumento della peristalsi causa malassorbimento e diarrea.

A livello del sistema neuro-muscolare: nervosismo, tremori, instabilità emotiva, ansia; inoltre

Oftalmopatia, fissità dello sguardo, dovuto all’iperstimolazione simpatica del muscolo elevatore

della palpebra (nb: esoftalmo solo nel m. Di Graves). 5

MORBO DI GRAVES

E’ la più frequente causa di ipertiroidismo.

L’incidenza è maggiore nel sesso femminile, rapporto donne: uomini —> 7:1

E’ una malattia autoimmune con meccanismo di ipersensibilità di tipo II:

Perdita di tolleranza immunologica nei confronti del recettore per TSH.

Si producono Ig che attaccano il recettore “mimando” gli effetti del TSH.

Ne consegue ipersecrezione di ormoni tiroidei.

I segni clinici più evidenti sono:

Ingrossamento della tiroide dovuto ad ipertrofia.

• Esoftalmo = protusione del bulbo oculare. E’ dovuto a una connettività e

• miosite (di natura immunitaria) dei muscoli oculari estrinseci.

IPOTIROIDISMO

Ipofunzionalità della tiroide con conseguente diminuzione dei livelli di T3 e T4 sierici.

E’ quasi sempre primario, ovvero deriva da un difetto alla tiroide con gozzo presente o meno.

Raramente è secondario, insufficienza ipofisaria, o terziario, insufficienza ipotalamica.

Cause:

Ipotiroidismo post-ablativo - rimozione chirurgica, radioterapia o esposizione a radiazioni.

• Ipotiroidismo autoimmune - Tiroidite di Hashimoto.

• Difetti congeniti nel metabolismo tiroideo

• Cretinismo - Si definisce cretinismo l’ipotiroidismo ad esordio infantile che si riscontrava

• soprattutto nelle aree geografiche caratterizzate da dieta povera di iodio, il deficit materno rallenta

lo sviluppo encefalico del feto.

TIROIDITE DI HASHIMOTO

Scompenso tiroideo causato dalla distruzione autoimmune della tiroide, mediato da un

meccanismo di ipersensibilità di tipo IV.

Le reazioni di ipersensibilità di tipo IV sono mediate dai linfociti T in due modi:

a) citotossicita diretta mediata dai linfo T CD8+;

b) Infiammazione mediata da citochine prodotte dai linfociti T CD4+; le citochine reclutano i

macrofagi effettori del danno.

IPOTIROIDISMO PRIMARIO ASSOCIATO A GOZZO

In genere a causa di un deficit alimentare di iodio, si ha riduzione della sintesi di ormoni tiroidei.

L’aumento compensatorio del TSH determina il gozzo, ovvero un aumento della massa della tiroide.

Nella maggior parte dei casi l’aumento della massa ghiandolare, compenso il deficit.

Si parla in questo caso di eutiroidismo con T3 e T4 nella norma ma TSH alto.

Se il difetto di iodio è grave si determina l’ipotiroidismo con gozzo.

Il gozzo può determinare difficoltà nella respirazione e deglutizione ed inoltre va a comprimere i

grandi vasi alla base del collo. 6

DIABETE MELLITO

Gruppo di sindromi metaboliche caratterizzate da:

• Iperglicemia persistente a digiuno.

• Alterato metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine.

Entrambi insorgono in conseguenza di una deficienza di insulina che può essere dovuta a:

—> secrezione assente o deficitaria da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans;

—> diminuito effetto biologico, fenomeno definito “insulino-resistenza”

METABOLISMO GLUCIDICO

Il Glucosio è la principale risorsa energetica delle nostre cellule.

Il Glucosio proviene da due fonti principali:

Glucosio endogeno - da glicogenolisi o da precursori non glucidici (gluconeogenesi)

• Glucosio esogeno - assorbimento dei carboidrati durante il pasto.

•

Il glucosio proviene da entrambe le fonti contribuisce all’aumento del livello di glucosio ematico

(glicemia). Attraverso il sangue il glucosio raggiunge i tessuti periferici dove viene utilizzato come

metabolica energetico. L’eccesso di glucosio ematico viene eliminato per via renale.

Insuline a glucagone sono due ormoni secreti dal pancreas endocrino coinvolti mell’omeostasi

glicemica.

Il Glucagone è un ormone iperglicemizzante.

Stimola la gluconeogenesi e la glicogenolisi.

Favorisce il passaggio di glucosio dai tessuti al sangue.

In seguito ad un digiuno di 24h il glucosio è ottenuto dalla glicogenolisi.

In seguito ad un digiuno superiore a 24h, il glucosio è ottenuto dalla gluconeogenesi.

L’Insulina è secreta dalle cellule beta delle isole di Langerhans è ed l’unico ormone

ipoglicemizzante.

La sua sintesi aumenta in risposta all’aumento di glicemia (post-prandiale)

Stimola la captazione e l’utilizzo di glucosio da parte delle cellule (Glicolisi) e la glicogenosintesi a

livello epatico.

Agisce a livello del fegato, del tessuto adiposo e del muscolo scheletrico.

Fegato: aumento della permeabilità degli epatiti al glucosio; glicogenosintesi; inibizione della

• gluconeogenesi, sintesi dei trigliceridi.

Adipociti: aumento della permeabilità al glucosio, stimolazione della sintesi degli ac.grassi e dei

• lipidi, inibizione lipolisi.

Miocita: aumento captazione glucosio, glicogenosintesi.

•

L’aumento della capostazione avviene perché l’insulina stimola il trasportatore Glut4, presente nelle

cellule muscolari ed adipose.

Miociti ed adipociti sono infatti cellule insulina-dipendenti, cioè necessitano di insulina affinché il

glucosio possa attraversare a membrana..

Neuroni ed emazie sono invece cellule isulino-indipendenti, esprimono Glut1 e 3 che lavorano

indipendentemente dalla presenza di insulina.

—> L’insulina interviene nella traslazione del trasportatore Glut dal citoplasma alla membrana

plasmatica. Tale traslazione è avviata da un meccanismo a cascata che inizia con il legame

dell’insulina al suo recettore. Il Rc dell’insulina è di tipo tirosin-chinasico. Il legame dell'insulina

determina l'avvicinamento delle due subunità β e ne permette l'autofosforilazione. Il recettore 7

attivato può a sua volta aggiungere gruppi fosfati su determinate tirosine di specifici substrati. Tra i

substrati attivati da questa cascata vi è la PI3-K (fosfoinoside3-chinasi) che innesca la fusione delle

vescicole contenenti Glut4 con la membrana plasmatica.

La fosforilazione di altri substrati determina gl altri effetti (regolazione metabolismo carboidrati, pr

e lipidi ed azione mitogena).

L’insulina viene sintetizzata sotto forma di pre-insulina che diventa insulina in seguito a proteolisi.

L’insulina consta di due catene polipeptidiche, alpha più piccola e beta più grande, unite mediante

ponti bisolfuro tra residui di Cys.

Il deficit insulinico determina:

1. Aumentata glicogenolisi e gluconeogenesi

2. Ridotta utilizzazione del glucosio nei tessuti INS-dip.

3. Aumentata mobilitazione dei grassi.

1+2 —> iperglicemia —> glicosuria —> l’eccesso di glucosio nel filtrato glomerulare determina

l’eliminazione di acqua e di elettroliti —> Disidratazione ipotonica.

3 —> Calo ponderale;

Iperlipidemia —> Malattie cardiovascolari;

Produzione di corpi chetonici: chetoni + chetonuria —> perdita renale di K+ e Na+

—> acidosi metabolica —> Shock cardio-circolatorio con acidosi lattica

Corpi chetonici: nel fegato AcetilCoA derivato dal catabolismo lipidico non può entrare nel ciclo di

Krebs perché manca l’ossalacetato (utilizzato come precursore nella gluconeogenesi), quindi

vengono sintetizzati i corpi chetonici. 8

CLASSIFICAZIONE

La maggior parte delle forme di diabete melato rientra in due categorie principali:

Diabete mellito di tipo I (ex IDDM = diabete mellito insulina dipendente)

• Diabete mellito di tipo II (ex NIDDM = diabete mellito non insulina dipendente)

•

A queste due forme si aggiungono:

Diabete gestazione

• Forme specifiche: difetti genetici delle cellule beta; difetti genetici dell’azione insulinica;

• malattie del pancreas esocrino; danni da agenti tossici o fisici. 9

Diabete mellito di tipo I

E’ uno stato di deficit assoluto di insulina ne quale la somministrazione esogena dell’ormone è

essenziale per la sopravvivenza, allo scopo di prevenire la chetoacidosi, coma e morte.

Il meccanismo patogenetico alla base consiste nella distruzione delle cellule beta del pancreas

endocrino da parte del sistema immunitario (ipersensibilità di tipo IV, cellulo-mediata).

Anticorpi diretti contro le cellule beta delle isole i Langerhans, attivano una risposta immuno-

umorale e una risposta cellulo-mediata.

La predisposizione è determinata geneticamente ed alla base vi sarebbero delle mutazioni a livelli di

geni diabetogeni che rendono le cellule beta immunogeniche.

All’insorgere della patologia concorrono anche fattori ambientali come infezioni virali, alimenti

(glutine, pr del latte, vitamina D, altri) e tossine.

L’esordio è brusco e tipicamente avviene in tenera età.

I pazienti affetti sono di peso ridotto.

L’aumento dell’incidenza del DMI nei bambini sta aumentando di circa 5% all’anno in molti paesi.

Sintomi: poliuria, polidipsia (sensazione di sete), caloponderale, polifagia (senso di fame

esagerato), infezioni ricorrenti.

Indagini: Glicemia, Glicosuria, Chetonemia, Chetonuria, Markers auto-immunitari.

E’ una delle più frequenti malattie croniche.

Diabete mellito di tipo II

85% delle forme di diabete.

Ha esordio tardivo e colpisce soprattutto i soggetti obesi.

Non è provocato da una deficiente secrezione di insulina e non è una malattia autoimmune.

E’ una malattia multifattoriale alla quale possono concorrere anche i fattori genetici e ambientali.

Non si osserva riduzione delle cellule beta che al contrario, in una prima fase, secernono elevate

quantità di insulina (iperinsulinemia).

Nel tempo l’iperattività di queste cellule può provocarne l’esaurimento funzionale per cui si rende

necessaria la somministrazione di insulina esogena (terapia insulinica).

Il Diabete mellito di tipo II è caratterizzato da insulino-resistenza c