4. Meccanica quantistica e campi di forza

Il potenziale di Buckingham nel campo di forza

Ogni campo di forza considera i vari atomi che compongono una molecola in modo diverso tra di loro, attribuendo a questi atomi delle caratteristiche (chiamate parametri). Questi parametri possono essere, ad esempio, un valore relativo alla lunghezza del legame tra due determinati atomi inseriti in un determinato contesto molecolare, oppure un valore attribuito alle forze di van der Waals tra due atomi posti a una certa distanza e in un determinato contesto molecolare.

Questi parametri sono diversi in base al tipo di campo di forza considerato e sono stati standardizzati. In generale, però, i campi di forza si basano su uno stesso principio: non tutti gli atomi uguali tra loro, ad esempio non tutti gli ossigeni di una molecola, possono essere considerati allo stesso modo. Ad esempio, a un ossigeno di un gruppo carbonilico sono associati determinati parametri, mentre a un ossigeno di un gruppo ossidrile sono associati altri parametri.

parametricon valore diverso e così via. In base al tipo di campo di forza, poi, i vari atomi uguali tra loro, come l'ossigeno di un carbonile, l'ossigeno di un ossidrile, l'ossigeno di un gruppo estereo ed etereo hanno simboli diversi. Nel campo di forza AMBER, l'ossigeno carbonilico è indicato con O, l'ossigeno ossidrilico è indicato con OH, l'ossigeno estereo ed etereo sono indicati con OS. Un altro campo di forza potrebbe usare simboli diversi, ad esempio O1, O2 e così via. In alcuni casi, quando i sistemi sono tanto grandi, gli H sono considerati parametrizzati insieme agli eteroatomi a cui sono legati e per questo sono chiamati United Atom Force Field. In genere non si usa più fare questa cosa perché le potenze di calcolo permettono di calcolare ciascun contributo; però, il campo di forza AMBER ha le due versioni: ha sia lo united atom e sia la parametrizzazione classica. Bisogna stare attenti ad una cosa:

Se ho una molecola completamente nuova e sintetizzata, che però ha degli atomi legati in un certo modo e quindi ha dei parametri riportati in un campo di forza, io posso utilizzare quel campo di forza per calcolare la sua energia; ma se la stessa molecola presenta degli atomi legati in un certo modo e i campi di forza non riportano alcuni parametri relativi a determinati atomi di questa molecola legati con altri atomi non possono calcolare l'energia della molecola. Ad esempio se non è riportato nel campo di forza AMBER il valore della lunghezza di legame tra il carbonio e il cloro, ma nella molecola ho questi due atomi così legati, non posso utilizzare quel campo di forza per il calcolo dell'energia della molecola. Posso utilizzare un campo di forza a questo scopo solo quando quel campo di forza presenta tutti i parametri relativi ai vari atomi presenti nella molecola; se solo manca un parametro non possono utilizzare quel determinato campo di forza.

Altra cosa importantissima: se in un campo di forza manca un parametro non possono "prenderlo" da un altro campo di forza; cioè i parametri dell'AMBER sono solo di questo campo di forza e se uso questo campo di forza per il calcolo dell'energia non posso considerare contemporaneamente un altro campo.

Campi di forza universali:

Ci sono poi dei campi di forza che sono chiamati "universali", vuol dire che utilizzano dei parametri che possono considerare qualsiasi molecola senza bisogno di derivatizzare niente. L'idea è quella di derivare i parametri da costanti atomiche (raggi atomici, potenziali di ionizzazione, elettronegatività ecc.).

Hanno un loro senso storico: inizialmente era più difficile derivare nuovi parametri, quindi se non si aveva il dato sperimentale non si faceva più nulla. Erano stati sviluppati per poter arrivare a un qualche risultato e andare avanti nelle metodiche. Oggi non hanno alcun significato, perché siamo in grado

di calcolare parametri specifici per qualsiasi molecola. In alcuni casi, quando i sistemi sono tanto grandi, gli H sono considerati parametrizzati insieme agli eteroatomi a cui sono legati, per questo sono chiamati United Atom Force Field. In genere non si utilizza più, perché le potenze di calcolo permettono di calcolare ciascun contributo, però l'AMBER ha le due versioni: ha lo united atom e ha la parametrizzazione classica. Nell'united atom significa che ad esempio per il C di CH2 si considera un parametro che lo considera legato a tre H. Ogni campo di forza, come già accennato, è definito da un acronimo (ad esempio, AMBER, MM2, MM3, MMFF, CHARMM, ecc.). Gli aspetti fondamentali che sanciscono la differenza tra i campi di forza sono:

1. La forma del funzionale impiegato per ciascun termine energetico: cioè il tipo di formula utilizzato per calcolare, ad esempio, l'energia di non legame.
2. Il numero dei termini incrociati (cross term),

Cioè le combinazioni tra i vari moti.

3. La metodologia di parametrizzazione, cioè il set di parametri che vengono sviluppati.

I campi di forza possono operare attraverso due distinti approcci:

1. Possano descrivere sistemi di grosse dimensioni (macromolecole come proteine, acidi nucleici e così via): in questo caso la formula utilizzata per calcolare l'energia della molecola è il più possibile semplificata. Questo si verifica perché bisogna fare la somma di tanti termini, calcolati per un numero molto elevato di atomi: se le funzioni sono complesse si richiede più tempo e ecco che l'applicazione e la sensibilità del calcolo diminuisce. In questo caso non vengono, ad esempio, considerati i cross term perché questo rallenterebbe troppo il calcolo. Per il calcolo del potenziale di non legame, in questo caso, si usa il potenziale di Lennard Jones. Tutte queste caratteristiche definiscono quelli che sono chiamati campi di forza.

di classe 1 (o campi di forza armonici).

Possono descrivere molecole medio-piccole: se i campi di forza vengono applicati a piccole molecole la forma del funzionale diventa più complessa. Ci sono termini cubici del potenziale di stretching (non considerati nel caso precedente); il potenziale torsionale viene portato al terzo termine (mai al secondo, come invece avviene per i campi di forza di classe 1); il potenziale di van der Waals è di solito quello di Buckingham, quindi con la forma esponenziale. Tutti questi accorgimenti servono ad aumentare l'attendibilità del calcolo. I campi di forza che hanno queste caratteristiche si propongono non solo di riprodurre la geometria e l'energia relativa, ma riescono a predire le frequenze vibrazionali. Sono spesso denominati campi di forza di classe 2.

DI FORZA MM2CAMPO

Si tratta del campo di forza più conosciuto e meglio parametrizzato per piccole e medie molecole organiche.

Come si può notare

dall'immagine riportata sopra, il potenziale di stratching ha un termine in più rispetto alla formula utilizzata nei campi di forza di classe 1: il termine in più è il termine cubico; il potenziale torsionale (Ew) ha il terzo termine (quindi uno in più rispetto alla formula utilizzata dai campi di forza di classe 1); il potenziale di non legame è espresso attraverso il potenziale di Buckingham (forma esponenziale e, quindi, più complessa rispetto al potenziale di Lennard-Jones). Quando questa tipologia di campi di forza è nata, non si teneva conto della deviazione di planarità (cioè, non si considerava l'out of plane bending). Però se avviene un fenomeno di out of plane bending significa che c'è una rottura di legame e una delocalizzazione elettronica; quindi sicuramente ci devono essere dei parametri che dicono che se viene deviato il piano, l'energia schizza a valori molto elevati. Questo

Il discorso non vale solo per il legame peptidico, ma in generale per un legame ammidico. Il legame ammidico è un esempio palese di out of plane bending. Infatti, guardiamo l'immagine sottostante che rappresenta il legame peptidico:

Come si può notare dall'immagine, sull'azoto è presente un doppietto di non legame e, quindi, del legame peptidico esistono due forme limite (formule di risonanza). Questo significa che quei due elettroni possono essere delocalizzati in questo modo:

DI FORZA AMBERCAMPOL'acronimo AMBER sta per Assisted Model Building and Energy Refinement. È il campo di forza più utilizzato per il modeling molecolare (in particolare per il modeling di sistemi proteici). La forma del funzionale (cioè la formula per calcolare l'energia di una molecola) è rimasta grosso modo la stessa dal momento in cui è stata ideata fino ad oggi:

Questa forma del funzionale è stata evoluta in modo da

poter essere applicata al studio di sistemi sempre più grandi e complessi. Molecole organiche e inorganiche non sono bene parametrizzate su questo campo di forza. Facciamo un esempio: pensiamo di dover realizzare il modello di un sistema di interazione tra un potenziale farmaco e un recettore. Il mio recettore è una proteina, per cui viene trattato adeguatamente dal campo di forza AMBER. Il mio ligando invece è nuovo di sintesi ed è una molecola organica, che non ha parametri per essere studiata con il campo di forza AMBER. Quindi cosa posso fare? Posso parametrizzare ad hoc, mediante metodiche di parametrizzazione, per poter avere parametri per il mio ligando. Da qui ci accorgiamo del limite che presenta questo campo di forza: essendo stato costruito per proteine ed altre macromolecole di interesse biologico, ci sono pochi parametri per piccole molecole organiche e inorganiche. In questo campo di forza si introduce, rispetto a quello descritto prima, il potenziale di interazione tra il farmaco e il recettore.

legame H: esso è implicitamente trattato nel potenziale di non legame, considerando le interazioni di van der Waals e quelle elettrostatiche. Aggiungendo, però, questo termine accresce l'accuratezza. In questi sistemi, i legami H sono essenziali per determinare la stabilità della struttura tridimensionale. E' per questo che il potenziale di legame H viene considerato come termine a parte. Il termine che descrive il potenziale associato al legame H è il seguente:

E' molto simile al potenziale di Lennard-Jones, ma il potenziale associato al legame H "dice che" i legame H stesso è molto più sensibile alla distanza tra atomi rispetto al potenziale di Lennard-Jones. Infatti, se due atomi che interagiscono tramite il legame H si allontanano troppo, questo tipo di interazione (legame H) viene meno. Un'altra peculiarità del campo di forza AMBER è il fatto che considera le coppie di elettroni di non legame.

(doppietti di non legame o ione pairs). I doppietti dino