21 Metabolismo e funzioni degli eicosanoidi

Hanno nella loro struttura un eterociclo a 6 C in cui ci 9

sono 5C e un O. Si dividono in A (contengono un O

come epossido) e B (hanno 2OH).

Il n° in pedice indica i doppi legami. 11 Trombossano TXA 2

9

11 Trombossano TXB 2

Struttura chimica dei principali leucotrieni (LT)

Sono acidi monocarbossilici lineari: non presentano nella loro struttura alcuna struttura

ciclica. Sono suddivisi in diverse classi in base al tipo di sostituenti presenti sull'ac.grasso

Il n° in pedice indica il n° di doppi leg.

Possono contenere un gruppo

epossidico (gruppo A) e uno o (Cys)

più residui aa (gruppi C,D,E).

Leucotriene LTA 4

Nel gruppo C è legato un glutatione attraverso (Gly)

lo S della catena laterale della cisteina (tioetereo). (Glu)

Leucotriene LTC 4

Leucotriene LTB 4 Gruppo E solo cisteina

(Cys) (Cys)

(Gly)

Leucotriene LTD Leucotriene LTE

4 4

Struttura chimica delle principali lipossine (LX)

Lipossina LXA 4

Lipossina LXB 4

Eicosanoidi lineari, suddivisibili in diversi gruppi a seconda del n° di ossidrili presenti nella

catena. Il n° in pedice indica smpr il n° di doppi leg.

Alla famiglia degli eicosanoidi appartengono anche alcuni intermedi metabolici, quali:

- idroperossidi (HPETE) Debole attività analoga a qulela mostrata

- idrossidi (HETE) dagli eicosanoidi

- epossidi (EET)

- diidrossidi (diHETE)

Fosfolipide di membrana contenente in posizione 2

acido arachidonico [C20:4(Δ )-ω

5,8,11,14 6

]

o acido eicosatrienoico [(diomo- -linolenico, C20:3(Δ )-ω

8,11,14 6

]

o acido eicosapentaenoico [C20:5(Δ )-ω

5,8,11,14,17 3

]

Questi ac.grassi possono essere presenti in forma libera nel citoplasma, ma in quantità molto bassa => non suff x la

sintesi di eicosanoidi. Fosfolipasi A 2 Fosfolipasi D

(PLA )

2 (PLD)

acido arachidonico (o acido eicosatrienoico o acido eicosapentaenoico)

Sono mlt più presenti nei PL associati alla

membrana => la sintesi avviene a livello del lato

citoplasmatico della membrana, sui cui PL agisce

PLA2

una che idrolizzai il leg estereo liberando

l'ac.grasso e il lisoPL che viene rimosso dalla

membrana e riacilato/degradato nei lisosomi,

oppure riacilato in sede della membrana stessa; in

ogni caso non può restare cm tale in membrana

perchè ha azioni detergenti. L'ac.grasso (PUFA)

liberato viene utilizzato per la sintesi degli

eicosanoidi. Dei 3 ac.grassi, il più utilizzato è

l'ac.arachidonico.

Rilascio di acidi grassi poliinsaturi dai fosfolipidi di membrana

Lo stimolo, che indica la necessità di eicosanoidi, porta

PLA2,

all'attivazione della legata alla membrana e Ca-dipendente,

che agisce liberando ac.arachidonico e lisoPL;

Fosfatidilinositolo

Fosfatidilcolina 4,5-bisfosfato

4,5-

prevalenza)

(in (Ha 2 fosforilazioni

sulla testa polare)

Acido arachidonico + inositolo trifosfato (IP )

3

+ PLC,

Altrimenti può intervienire una che

2-lisofosfolipide agisce a livello del leg fosfo-estereo =>

libera la testa polare (IP3, che regola le conc

intracell di Ca) e lascia in membrana il DAG

(glicerolo con legati 2 ac.grassi);

lipasi

questo, attraverso una

associata alla membrana, può Acido arachidonico 2-monoacilglicerolo + acido grasso

liberare l'ac.grasso in 2 +

(= ac.arachidonico –> resta l'1- 1-monoacilglicerolo

monoacilglicerolo),

oppure quello in 1 che, per azione

lipasi

di una successiva libera

ac.arachidonico, lasciando solo Acido arachidonico

glicerolo libero. +

glicerolo L'ac.arachidonico può essere

acido arachidonico indirizzato alla produzione del tipo di

Biosintesi degli eicosanoidi eicosanoide a seconda del tipo cellulare

e del tipo di enzima presente:

a partire da acido arachidonico

Dato che gli eicosanoidi sono mediatori locali

impicati nei processi infiammatori, esistono

farmaci antinfiammatori che aboliscono la Fosfatidilcolina (fosfolipide di membrana)

formazione di eicosanoidi, andando ad agire

sia sui derivati della via lipossigenasica, che Fosfolipasi A

quelli della via ciclossigenasica (interferiscono 2

con la PLA2 –> glucocorticoidi); oppure

possono agire solo sulla produzione di Citocromo

prostaglandine e trombossani (inibizione della P COX

• se le cellule hanno la =

Epossidi 450

COX) –> FANS. complesso enzimatico, verranno

• se invece sono presenti le Lipossigenasi prodotte prostaglandine/trombossani

acido arachidonico

Lipossigenasi, si produrranno lipossine/ (molecole che contengono un anello

C20:4(Δ )

leucotrieni (che non hanno nessuna strutt 5,8,11,14 nella loro struttura);

ciclica). Prostaglandina endoperossido sintasi (COX)

(o prostaglandina H sintasi)

Lipossine e Leucotrieni

Trombossani

• Un'altra via possibile ma meno frequente è

quella che prevede monossigenazioni da parte

citocromo P450,

del che porta alla formazioni

di epossidi. Prostaglandine

Sintesi di prostaglandine dall‛acido arachidonico:

via della ciclossigenasi Tutte hanno in pedice il n° 2 perchè a

partire dall'ac.arachidonico si hanno

smpr 2 doppi leg. La COX ha 2 attività:

acido arachidonico Ciclossigenasica

1. Perossidasica

2.

Attività cicloossigenasica

COX: Possiede un gruppo eme e viene

complesso enzimatico inattivata dal'aspirina per acetilazione di

“ prostaglandina una serina del gr.eme.

endoperossido sintasi” Di-ossigenazione:

1. entrambi gli O du

(COX) una nolecola di O2 sono incorporati

PGG 2 nel prodotto, gli altri 2O sono inseriti

(o, più semplicemente, sul C 15 con formazione di un

“prostaglandina H Attività perossidasica PGG2

idroperossido –>

sintasi”) Riduzione

2. del gr.idroperossido molto

instabile e reattivo a OH, reaz che

coinvolge il glutatione che viene ox

PGD PGH2,

–>

sintasi PGH2 = precursore di tutti i diversi tipi

PGD PGH di prostaglandine e trombossani a

2 2 seconda del tipo cellulare che, in base

PGI

PGE alla sintasi che possiede, dà origine a

TXA

reduttasi sintasi

PGE una piuttosto che un altra classe.

sintasi sintasi

PGF 2

2α Trombossano TXA 2

Prostaciclina PGI 2

Funzioni delle prostaglandine e dei trombossani

Alcune funzione delle prostaglandine

PGI2, prodotta dalle cellule dell'endotelio

vasale, ha effetti opposti al TXA2,

prodotto dalle piastrine => devono esser

prodotte in maniera adeguata per

consentire uno stato fisiologico alla

risposta infiammatoria.

Prostaglandine e trombossani sono

coinvolte principalmente nella risp

infiammatoria. Alcune funzione del trombossano TXA

2

Sintesi di alcune prostaglandine

derivate dall‛acido diomo- -linolenico e dall‛acido eicosapentaenoico

• Prostaglandine/trombossani con pedice 1

sono prodotte a partire dall'ac.eicosatrienoico;

• quelle con pedice 3 invece a partire

dall'ac.eicosapentaenoico

acido eicosatrienoico

COX COX

(C20:3 )

Δ8,11,14 Prostaglandina PGF

Prostaglandina PGE 1α

1 acido eicosapentaenoico COX

COX (C20:3 )

Δ8,11,14

Prostaglandina PGE Prostaglandina PGF

3 3α

Formazione di leucotrieni e lipossine dall‛acido arachidonico:

via della lipossigenasi Esistono almeno 3 diversi tipi di LO, che

dipendono dal C su cui viene inserito il

acido arachidonico gruppo idroperossido. Ne esistono anche

diverse isoforme, variabili a seconda del

tipo cellulare.

15-lipossigenasi

5-lipossigenasi Piastrine, cellule delle isole

Leucociti neutrofili e basofili, e 12-lipossigenasi pancreatiche, cellule muscolari lisce

mastcellule dei vasi e cellule glomerulari renali

Leucociti eosinofili, reticolociti,

linfociti e cellule epiteliali tracheali

5-HPETE 12-HPETE 15-HPETE

reduttasi reduttasi

reduttasi

5-HETE 12-HETE 15-HETE

HPETE = acidi idroperossi-eicosatetraenoici

HPETE = acidi idroperossi-eicosatetraenoici

HETE = acidi idrossi-eicosatetraenoici

HETE = acidi idrossi-eicosatetraenoici

Si formano i derivati intermedi idroperossidi (che possono comunque avere un coinvolgimento nella risp infiammatoria), ma

possono essere ulteriormente ridotti da reduttasi a dare gli idrossi-derivati.

Formazione di leucotrieni e lipossine dall‛acido arachidonico:

via della lipossigenasi Via prevalentemente utilizzata per

Sintesi dei leucotrieni formare i leucotrieni perchè il 5-HPETE

acido arachidonico può subire una deidratazione che forma

un epossido tra C5 e C6 con

spostamento dei doppi leg nella catena

5-lipossigenasi => si forma il precursore dei leucotrieni

(A4), che può essere

• idratato a dare il leucotriene B4

(apertura epossido)

• unito ad una molecola di glutatione

per formare il leucotriene C4

5-HPETE deidratasi (glutatione transferasi), che attraverso

una peptidasi può perdere

Glutammato –> leucotriene D4, che

può perdere la Glucina a dare

leucotriene E4, che ha solo Cisteina.

glutatione

Glutatione idratasi

S-transferasi Leucotriene A (LTA )

4 4

glutatione Leucotriene B (LTB )

4 4

transpeptidasi

Leucotriene C 4 Glutammato

(LTC )

4 LTD 4

dipeptidasi Glicina HPETE = acido idroperossi-eicosatetraenoico

LTE 4 Nome deriva dal fatto che sono

Funzioni dei leucotrieni prodotti prevalentemente dai leucociti

Alcune funzione dei leucotrieni

Formazione di leucotrieni e lipossine dall‛acido arachidonico:

via della lipossigenasi

Sintesi delle lipossine

acido arachidonico

15-lipossigenasi

5-lipossigenasi

Può essere utilizzata per produrre

lipossine, con attività simile ai

leucotrieni. 15-HPETE può subire riduzioni

azione della lipossigenasi e poi subire

riduzioni. Lipossina A (LXA )

4 4

Si noti che esiste una competizione tra gli acidi grassi 3 e gli acid grassi 6.

L‛eccesso dell‛uno o dell‛altro tipo di acido grasso determina un aumento o una diminuzione dei

leucotrieni corrispondenti, con effetti sulle risposte biologiche.

Acido arachidonico acido

e

eicosapentaenoico competono come

substrati per la formazione di

eicosanoidi. I due substrati competono anche per

Entrambi possono infatti essere LO,

le producendo leucotrieni a

COX

utilizzati dalla per produrre le maggior attività trombotica se

prostaglandine di serie 2 e 3. Quelli derivano dall'ac.arachidonico e a

però che derivano dall'ac.arachidonico minor attività trombotica se derivano

evocano una risposta infiammatoria di dall'ac.eicosapentaenoico.

intensità maggiore rispetto a quella