2. Neoplasia

Neoplasia

Definizione e caratteristiche

Neoformazione di tessuto a partire da un clone cellulare trasformato: monoclonalità (maggior parte dei tumori). Il tumore continua ad acquisire modificazioni eterogeneità, molti subcloni; il tumore diventa aggressivo. La trasformazione consiste nella modificazione del genoma indotta dagli agenti cancerogeni. L’alterazione a livello del genoma può rimanere silente per anni se non arriva lo stimolo alla proliferazione.

Vengono modificati i geni che regolano:

• Proliferazione
• Differenziamento
• Apoptosi

La crescita incontrollata del tessuto neoplastico dà origine alla massa tumorale.

Fasi della trasformazione neoplastica

Il fenotipo maligno e l’anaplasia corrispondono al grading del tumore (1-4); ma non sempre ad una gradazione bassa corrisponde un tumore poco aggressivo (es: carcinoma spinocellulare dà spesso metastasi anche se ben differenziato).

Classificazione istologica

Tumori epiteliali

• Tumori mesenchimali: il termine epitelioma non è più molto usato (sembra benigno senza il termine carcinoma).
• Fibroadenoma: forte proliferazione anche del connettivo.
• Cistoadenoma: con formazione di cisti.
• Mole: controparte benigna del coriocarcinoma; dal trofoblasto: cellule che possono ancora differenziare.

Normalmente la parte tumorale è data da un solo tessuto.

Tumori emopoietici

• Non sono descritti tumori benigni del tessuto emopoietico.

Progressione verso la malignità

La trasformazione neoplastica, attraverso la modificazione dei geni che regolano l’omeostasi numerica delle cellule nel tessuto, non solo causa la crescita incontrollata delle cellule, ma può indurre instabilità del genoma. Si formano subcloni con fenotipi diversi e varia capacità di sopravvivenza: eterogeneità. La selezione dei cloni è data da: microambiente, difese dell’organismo, eventuali terapie selezionate cellule sempre più maligne.

Con una crescita invasiva, le cellule che si muovono meno devono competere con altre cellule tumorali, molto avide; il tessuto normale non è così avido, per cui le cellule tumorali che invadono un tessuto normale migliorano le loro probabilità di sopravvivenza.

Queste ulteriori modificazioni del genoma fanno acquisire alle cellule caratteristiche di malignità: anaplasia, invasività e capacità di metastatizzare.

Caratteristiche di malignità

Anaplasia

• Alterazioni multiple della crescita cellulare e del differenziamento
• Pleomorfismo cellulare e nucleare (elementi cellulari tutti diversi tra loro, disomogenei)
• Aumento del rapporto nucleo/citoplasma (nelle cellule normali circa 1/6, nei tumori può arrivare a 1/1)
• Aumento dell’indice mitotico
• Nuove mutazioni assunte dalle cellule tumorali possono essere incompatibili con alcune fasi mitotiche: cellule binucleate

Anomala architettura istologica

• Assenza delle normali strutture che identificano il tessuto
• Alterazione del rapporto parenchima/stroma
• Vasi neoformati (altrimenti il tumore non può crescere più di 1-2 mm fin lì i nutrienti arrivano ancora per diffusione)

Perdita dell’attività funzionale

Invasività

Epithelial–mesenchymal transition (EMT)

• Modificazioni delle molecole di membrana: perdita dell’orientamento (polarità) e dell’adesione alle altre cellule
• Modificazioni del rapporto con il citoscheletro: acquisizione della capacità di emettere pseudopodi e riadattare il citoscheletro
• Espressione di molecole di adesione per l’ECM

Secrezione di proteine enzimatiche:

• Digestione dei componenti dell’ECM (collagenasi IV)
• Superamento della lamina basale, diffusione per via ematica (soprattutto mesenchimali) o linfatica (soprattutto epiteliali)

Tumori epiteliali benigni

Caratteristiche istologiche

• Differenziamento buono (a elevato ingrandimento possiamo non accorgerci che si tratti di una crescita tumorale):
• Architettura istologica simile al tessuto di origine
• Strutture tissutali normali per forma e disposizione delle cellule
• Cellule ben differenziate

I rapporti tra parenchima e stroma sono:

• Regolari e ripetitivi

Accrescimento:

• Incremento dell’indice mitotico moderato
• Accrescimento lento (anche se ci sono tumori benigni a crescita rapida, come i fibromi uterini, che crescono ad ogni ciclo mestruale; in ogni caso la crescita è sempre prevedibile e costante, contrariamente ai tumori maligni, che possono restare fermi per anni e poi, con l’acquisizione di nuove mutazioni, crescere molto rapidamente)
• Lamina basale dell’epitelio non superata (non dà mai invasività né metastatizzazione)

Strutture normali e cellule differenziate:

• Epitelio monostratificato muciparo intestinale
• Apicalità e monostratificazione conservate
• Distribuzione regolare
• Lamina basale integra
• Ghiandola mammaria parenchima/stroma
• Polipo intestinale (possono essere peduncolati, come qui, oppure sessili; epitelio sempre monostratificato)
• Fibroadenoma mammario

L’iperplasia neoplastica si realizza mediante:

• Accorciamento dei tempi di replicazione cellulare
• Espansione della percentuale di cellule in mitosi
• Prolungamento della sopravvivenza cellulare

L’accrescimento è lento e di tipo espansivo.

La reazione circostante crea una capsula per:

• Atrofia da compressione, compressione lenta e continua; le cellule diminuiscono il proprio citoplasma perdendo le strutture non essenziali. Le cellule del tumore comprimono quelle circostanti; è uno stimolo che non viene meno, ma che aumenta nel tempo apoptosi (attorno al tumore si trovano cellule atrofizzate e morte).
• Lo stroma viene inoltre spinto all’esterno dal tumore, e l’appiattimento dello stroma forma la capsula fibrosa attorno al tumore. Questo non avviene spesso nel tumore maligno (raramente hanno una prima fase espansiva), che in genere cresce infiltrando il tessuto (tipo di danno diverso).
• Sclerosi post-atrofica: aumento del connettivo attorno al tumore dato anche dai fattori di crescita prodotti dal tumore.

La capsula rende più semplice l’escissione del tumore.

L’atrofia è un adattamento strutturale che comporta la riduzione delle dimensioni della cellula (reversibile, la cellula può tornare alla normalità se lo stimolo è rimosso).

Polipo intestinale Parte peduncolare

Midollare stroma (fibroblasti, connettivo); ghiandole tubulari semplici

Corticale epitelio tumorale benigno, ghiandolare

Fibroadenoma della mammella Ghiandola tubulo alveolare composta. Molta componente fibrosa di reazione; le cellule dello stroma sono simili a fibroblasti normali. L’unica alterazione è il forte eccesso di tessuto connettivo.

Dotti regolarmente distribuiti nello stroma, formati da due strati: cellule cubiche/cilindriche più scure (che producono il secreto) circondate da uno strato di cellule più chiare, mioepiteliali, che contraendosi (stimolate da prolattina) favoriscono la fuoriuscita del latte.

Tumori mesenchimali maligni

Caratteristiche istologiche

• Il tessuto tumorale è costituito da cellule che hanno forme incompatibili con il mutuo contatto, perciò sono mesenchimali. La cellularità è troppo abbondante per un tessuto mesenchimale maturo
• Presenza ripetitiva di un solo o pochi tipi cellulari
• Forme incompatibili col mutuo contatto
• Cellularità elevata

Caratteristiche di malignità

Anaplasia: alterazioni multiple della crescita cellulare e del differenziamento

• Elevato indice mitotico
• Pleomorfismo cellulare e nucleare (poliploidia)