2.Introduzione agli ormoni sessuali: quali sono, chi li produce e i recettori per gli ormoni sessuali

Ipotalamo ed ipofisi

Il sistema nervoso può inviare una risposta non solo per mezzo di un impulso elettrico, ma anche per mezzo di ormoni, prodotti dalle ghiandole endocrine. Gli ormoni vengono rilasciati nei fluidi corporei. Il fluido corporeo è in genere il sangue, ma alcuni ormoni sono liberati nella linfa ed altri nel liquido cerebrospinale. Il sangue trasporta l’intero repertorio di ormoni attraverso tutto il corpo, ma solo le cellule bersaglio dotate di recettori specifici per un particolare ormone risponderanno a quell'ormone.

Se l’impulso nervoso esercita sulla cellula bersaglio un effetto momentaneo, gli ormoni hanno un’attività molto più duratura, poiché sono composti relativamente stabili, mentre nel caso del neurotrasmettitore, questo viene metabolizzato presto dagli enzimi presenti, ad esempio, a livello della fessura sinaptica. In definitiva l’integrazione endocrina è un processo più lento rispetto all’integrazione nervosa, ed esercita un effetto più duraturo.

Gli ormoni rilasciati dalle cellule secernenti delle ghiandole endocrine sono di natura peptidica e sono solubili in acqua. Questi si dicono primi messaggeri e, non essendo in grado di attraversare le membrane plasmatiche di natura lipidica, legano recettori di membrana, attivando la produzione di un secondo messaggero. Questo è, a sua volta, responsabile dell’attivazione di una serie di enzimi, la cui attività, infine, è responsabile dell’effetto biologico esercitato sulla cellula.

Alcuni ormoni, come gli ormoni steroidei e tiroidei, sono liposolubili e, pertanto, attraversano facilmente le membrane plasmatiche lipidiche delle cellule, per legarsi con i loro recettori molecolari localizzati nel citoplasma o nel nucleo della cellula. Se il recettore si trova nel citoplasma, il complesso ormone-recettore entra nel nucleo, dove si lega ad un sito accettore su un cromosoma. Questo legame attiva un gene, il quale dirige la sintesi di proteine che producono l’effetto biologico dell’ormone.

Ghiandole ormonali principali

Le due principali ghiandole che producono gli ormoni sono la ghiandola pituitaria (o ipofisi) e l’ipotalamo, che nell’insieme costituiscono l’asse ipotalamo-ipofisi. Gli ormoni prodotti da queste ghiandole sono particolarmente importanti nel processo di gametogenesi, durante la gravidanza, durante l’allattamento e anche durante lo sviluppo embrionale dell’apparato riproduttore sia maschile che femminile.

Struttura dell'ipofisi

Per quanto riguarda l’ipofisi, si possono distinguere due porzioni: una porzione anteriore, che prende il nome di adenoipofisi, e una porzione, detta neuroipofisi. La neuroipofisi è formata da un’eminenza mediana, ed un ristretto peduncolo infundibulare, che connettono l’ipotalamo, disposto superiormente all’ipofisi, con quella porzione della neuroipofisi detta pars nervosa, che risulta dilatata rispetto all’eminenza mediana e al peduncolo infundibulare. La neuroipofisi contiene gli assoni dei neuroni neurosecernenti ipotalamici, che trasportano i neurormoni all’eminenza mediana e alla pars nervosa. Gli ormoni si accumulano nella pars nervosa, dalla quale sono rilasciati nella rete dei capillari sanguigni.

L’adenoipofisi è formata da una parte distale ispessita e da una parte intermedia, che si trova tra la parte distale e la neuroipofisi. Una parte tuberale può estendersi dalla parte distale lungo il peduncolo infundibulare. L’adenoipofisi è funzionalmente connessa con l’ipotalamo tramite un sistema vascolare particolare, noto come sistema portale ipotalamo-ipofisario. I neurormoni ipotalamici sono liberati dagli assoni nei capillari dell’eminenza mediana. Da qui essi sono trasportati, tramite piccole vene portali, ai capillari dell’adenoipofisi, dove controllano la sintesi e il rilascio degli ormoni adenoipofisari.

Ormoni della adenoipofisi

L’adenoipofisi produce sette ormoni principali. Essi possono essere raggruppati in tre categorie sulla base delle loro somiglianze nella struttura chimica e attività biologica.

• Categoria I:
  • Il TSH (o ormone tireo-stimolante), che aumenta la velocità di sintesi e di rilascio degli ormoni tiroidei, i quali, a loro volta, incrementano il metabolismo ossidativo nei vertebrati endotermi, come gli uccelli e i mammiferi.
  • L’FSH (o ormone follicolo-stimolante), e l’LH (o ormone luteinizzante). Essi sono stati scoperti inizialmente nelle femmine dei mammiferi. Scoperte successive hanno dimostrato che questi ormoni sono presenti anche nei maschi dei mammiferi.
• Categoria II:
  • Il GH (o ormone della crescita), che non ha un singolo bersaglio, ma influenza l’attività di molti tessuti. Una carenza di GH durante l’infanzia è la causa di determinati tipi di nanismo, mentre un suo eccesso porta al gigantismo.
  • Il PRL (o prolattina), che prende il suo nome dalla sua attività di stimolazione della sintesi (ma non del rilascio) del latte dalla ghiandola mammaria. La prolattina stimola la produzione di testosterone dal testicolo e di progesterone dal corpo luteo.
• Categoria III:
  • L’ACTH (o ormone adrenocorticotropo o corticortropina), che stimola la sintesi ed il rilascio della maggior parte degli ormoni prodotti dalla corteccia surrenale, una ghiandola endocrina localizzata in prossimità del rene.
  • L’MSH (o ormone stimolante del melanociti o melanotropina).

La sintesi e il rilascio degli ormoni adenoipofisari sono regolati in primo luogo da molti piccoli fattori ormonali di rilascio di natura peptidica. Questi ormoni sono sintetizzati da neuroni i cui corpi cellulari sono situati nei nuclei ipotalamici. I loro assoni trasportano i fattori di rilascio all’eminenza mediana, attraverso la quale essi entrano nel sistema portale ipofisario per essere trasportati dal sangue fino all’adenoipofisi. Nell’adenoipofisi, questi fattori di rilascio attivano le cellule dotate dei recettori specifici.

In generale, ciascun ormone prodotto dall’adenoipofisi richiede la presenza di uno specifico fattore di rilascio, ad eccezione degli ormoni FSH e LH che sono regolati da un singolo ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Il livello crescente dell’ormone adenoipofisario nel sangue provoca la diminuzione della sensibilità al fattore di rilascio delle cellule produttrici dell’ormone, in modo tale che l’ormone viene prodotto con intensità minore (feedback negativo). In altri casi il feedback negativo opera indirettamente promuovendo la produzione di un ormone inibitorio del rilascio, che agisce quindi sulle cellule produttrici dell’ormone.

GnRH

Il GnRH è una piccola molecola idrofila che non riesce ad oltrepassare la membrana cellulare. L’ormone GnRH è un decapeptide altamente conservato in numerose specie, dalla lampreda agli esseri umani. Le variazioni aminoacidiche riscontrate nelle varianti si trovano sempre in corrispondenza del 5^o, 7^o e 8^o aminoacido, il che fa supporre che queste posizioni siano occupate da aminoacidi che non hanno importanza cruciale per il riconoscimento della molecola da parte del recettore o per la sua attività biologica.

Tuttavia, considerata l’emivita estremamente breve di questo peptide, le ditte farmaceutiche hanno provato a lavorare con delle sostituzioni aminoacidiche a livello di queste posizioni non essenziali (in particolare la settima e l’ottava), creando molecole chiamate analoghe del GnRH, allo scopo di prolungarne l’emivita. La dislocazione e la concentrazione di GnRH prodotto non sono omogenee tra i sessi: si parla di dimorfismo del segnale (o gender specificity). Il GnRH viene prodotto sotto forma di pre-pro-ormone in cui si osserva la presenza di una sequenza segnale, la sequenza vera e propria del GnRH, una sequenza di processamento e una sequenza che prende il nome di...