Trasmissione Gabaergica - Barbiturici e Benzodiazepine

Inibitori del Re-uptake del GABA - Tiagabina

H HHH NHNN CH2CHCH 2Lys-NH2 Agisce legandosi covalentemente alla vitamina B (piridossalfosfato), stabile definisce il legame covalente della gabaculina con il PLP, con conseguente inibizione irreversibile. Cofattore essenziale per l'attività della GABA-T.

INIBITORI DEL RE-UPTAKE DEL GABA - TIAGABINA

Acido Nipecotico Tiagabina Non passa la Barriera Ematoencefalica Derivato dell'acido nipecotico - Gabitril 1996 - Novo Nordisk Usato nel trattamento dell'epilessia. Derivato acido nipecotico. Notare analogia acido nipecotico con GABA. Agisce indirettamente. L'acido nipecotico inibisce il re-uptake a livello presinpatico del GABA, ma non è sufficientemente assorbibile dalla BEE, perché è piccolo e ionizzabile (il gruppo amminico basico). Tiagabina: analogo acido nipecotico. Si è cercato di aumentare lipofilia molecola, per aumentare attraversamento BEE. A differenza della vigabatrina, la tiagabina agisce.

INIBITORI SSAD

Valproic acid (Depakene, Depakote) SSAD- inhibitors

O — ACIDO VALPROICOOH L’acido valproico è utilizzato nel trattamento dell’epilessiageneralizzata e parziale, oltre che nel trattamente di sindromispecifiche. È anche utile nel trattamento degli episodi di maniacorrelati al disturbo bipolare quando il litio è controindicato omal tollerato. Inizialmente utilizzato come solvente. Agisce, inparte, bloccando l’azione della semialdeide succinicadeidrogenasi, che è l’enzima preposto a ossidarla ad acido2-Propyl-pentanoic acid succinico. Bloccando questa deidrogenasi, ho unpotenziamento della GAD. Alla fine risulta un’aumentataSodium Valproate has been used successfully to control epilepsy bybiodisponibilità di GABA.blocking succinic semialdehyde dehydrogenase (SSAD).

flusso(Lyrica)P di calcio. LaBind herediminuzione di calcio provoca una riduzione della liberazione di AA di tipo eccitatorio.Quindi è un meccanismo non tanto correlato all'attività GABAergica, quanto all'interferenza con la trasmissione eccitatoria. Composti lipofili.

Gabapentin: antiepilettico di seconda generazione, strutturalmente correlato al GABA, ma molto più lipofilo per la presenza di un cicloesano sul C3. Interagisce quindi sui canali del calcio voltaggio dipendenti ed con le vescicole di accumulo dei nt influenzandone il rilascio. Il sito di legame di Gabapentin è stato identificato quale subunità α2-δ dei canali del calcio voltaggio dipendenti. Terapia aggiuntiva o monoterapia nel trattamento di attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Concentrazione plasmatica max dopo 2-3 ore. Non si lega a proteine plasmatiche.

Non ho evidenti metabolizzazioni.

Pregabalin: analogo del GABA, con inserimento di gruppo isobutilico in posizione 3. Si lega, come il gabapentin, alle subunità α2-δ dei canali del calcio del SNC; inibisce così il rilascio di molti neurotrasmettitori. Trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale e come terapia aggiuntiva per gli attacchi epilettici parziali. Rapidamente assorbito a digiuno: massima concentrazione plasmatica dopo 1 ora. Biodisponibilità orale 99%. Metabolismo trascurabile in N-metilato.

MODULATORI DEI RECETTORI POST SINAPTICI - GABA A

Agiscono con meccanismi diversi. Il GABA A è infatti costituito da 5 subunità diverse; esistono diverse famiglie del GABA A. In questi recettori sono stati rinvenuti, oltre al sito dove si lega il GABA, siti allosterici. Due classi importanti di farmaci: barbiturici e benzodiazepine. Farmaci che potenziano l'azione del GABA possono agire nel trattamento di ansia, come

ma quando si legano queste, possono legarsi contemporaneamente altri composti a livello di altri siti, provocando inibizione importanti ed effetti collaterali seri.

GABA AGONISTI COMPETITIVI

Si legano allo stesso sito del GABA. Il muscimolo ha una struttura analoga al GABA, senza il gruppo carbossilico, ma gruppo ossazolico. Dà interazioni simili al GABA. Il muscimolo è un agonista competitivo potente. Il GABA non attraversa la BEE, ma il muscimolo sì. È quindi troppo tossico!

GABA ANTAGONISTI COMPETITIVI

Bicucculina. Residuo isochinolinico. È in grado di bloccare il recettore del GABA. Usata in caso di eccessiva stimolazione del recettore GABAergico. Le applicazioni terapeutiche sono limitate.

GABA ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

Sono anche questi alcaloidi. Sono utilizzati per indurre convulsioni in esperimenti su animali. Non sono composti utilizzati in terapia. Hanno permesso di chiarire i diversi siti del recettore GABA A.

MODULATORI

ALLOSTERICI POSITIVI GABA A

Composti che interagiscono con sito differente da quello del GABA, potenziando l'azione del GABA stesso. Aumenta il flusso di ioni cloro. Hanno una struttura di tipo steroideo, sono neurosteroidi. Agiscono su un sito posto all'interno del canale, diverso da quello dei barbiturici. Legandosi, mantengono il canale più aperto. Tra questi, l'alfaxalone, in commercio come sedativo ipnotico, e ganaxolone, autorizzato come farmaco orfano nello stato epilettico, ma non ancora in commercio.

Hanno struttura completamente diversa rispetto al GABA. Ma questo non deve sorprendermi; le analogie strutturali vanno ricercate laddove c'è una competizione per il sito recettoriale. Anche l'etanolo interagisce con un sito allosterico, differente da quello del GABA. Inizialmente ha effetto euforizzante, ma poi effetto fortemente deprimente. Una singola somministrazione di Etanolo è in grado di potenziare permanentemente la