Tossicologia

ARSENICO

legano ai gruppi Eolici delle proteine che sono tanEssimi e coinvolgono molE enzimi.

2. PENTAVALENTE: hanno effeGo specifico sull’aYvità della piruvato deidrogenasi che vanno ad

ARSENICO

inibire.

3. ARSINA: è un gas. Si legano ai gruppi Eolici delle proteine che sono tanEssimi e coinvolgono molE enzimi.

TuY danno stress ossidaEvo indipendentemente dalla forma. Arsina e arsenico trivalente, poiché hanno meccanismi

più generalizzaE e meno specifici (in quanto agiscono sui gruppi Eolici), sono consideraE più tossici del pentavalente.

L’arsina poi essendo volaEle arriva subito alla circolazione sistemica dove ha effeY sull’emoglobina causando delle

forme anemiche in quanto la va ad alterare.

I problemi dell’arsenico è che poi subisce biotrasformazioni nell’organismo che avvengono principalmente a livello

epaEco. Il metabolismo a livello epaEco spiega perché il fegato sia target principale dell’azione cancerogena

dell’arsenico. L’altro grande target è il rene perché i metaboliE vengono eliminaE per via renale. TuY i metaboliE sono

forme aYve, abbiamo un’alternanza dello stato pentavalente e trivalente e ognuno scatena una tossicità.

Questa immagine fa vedere l’effeGo dell’arsenico sul calcio nelle varie

forme, sia in forma trivalente e pentavalente e sia come vari metaboliE.

Nella cellula di controllo viene messa una sostanza fluorescente che

lega il calcio e quindi noi vediamo il calcio intracellulare, senza

parEcolari sEmoli questo calcio non subisce alterazioni. Quando induco

la fuoriuscita di calcio libero, si ha una riduzione dell’intensità del

segnale (riduzione del verde). L’arsenico 3+ causa riduzione rapida di

calcio ma poi ho un recovering dello stato (torno a livelli normali) .

L’arsenico 5+ si comporta in maniera diversa perché ho una caduta

molto rapida del segnale ma la ripresa non è a livello di controllo se

non nel lungo termine.

I tre metaboliE hanno un comportamento simile, cambia l’intensità di

fine in parEcolare quella del pannello E non ha il recovering ed è il metabolita più tossico ed è il metabolita più aYvo

che possiamo oGenere.

Per ridurre la tossicità dell’arsenico, una strategia è quella di aumentare la quanEtà di ossido nitrico. L’arsenico riduce

l’ossido nitrico quindi lo rimpiazzo dall’esterno per limitare gli evenE cardiovascolari. Al di là dell’evento

cardiovascolare, l’ossido nitrico aumenta il trasporto del ferro e riprisEna la produzione di una emoglobina correGa, ha

un effeGo anEossidante poiché sEmola la produzione di sostanze che possano neutralizzare i ROS prodoY

dall’arsenico. L’arsenico a livello epaEco, ma non solo, viene trasportato nella cellula per agire tramite trasportatori

aYvi. La cellula, una volta che entra l’arsenico, tramite le proteine ABC ne riporta fuori con se stessa una quota.

L’ossido nitrico sEmola l’ABC a funzionare meglio e quindi allontana l’arsenico dalla cellula e riduce le proteine

trasportatrici che buGano l’arsenico dentro la cellula. In generale avrò un minor contenuto intracellulare.

La nostra area è sicura dalla tossicità da arsenico non solo perché abbiamo una

legislazione molto ristreGa e stringente sulla quanEtà di arsenico nell’acqua potabile ma

anche per lo stato di nutrizione. Uno stato di malnutrizione aumenta l’assorbimento

intesEnale di arsenico. È stato visto come la malnutrizione sposE la curva dose-risposta

dell’arsenico in modo significaEvo. Sarà una tossicità più frequente nei paesi in via di

sviluppo per entrambi gli elemenE: sono più a rischio di esposizione elevata e sono

malnutriE.

INTOSSICAZIONE DA CADMIO

Altra sostanza che segue il meccanismo di tossicità del calcio è il cadmio.

®

Ricorda a livello chimico il calcio (c’è una similitudine chimica alla base) cadmio si può sosEtuire in alcuni processi al

calcio alterandone l’emostasi.

Gli effeY si vedono a livello: ®

(ossa) dove il cadmio si sosEtuisce, ho perdita di calcio, il cadmio non dà resistenza

del sistema scheletrico

§ all’osso Epica del calcio ma mi da un osso che risulta demineralizzato e a rischio fraGure. La situazione è quella

di una osteoporosi grave (malaYa di Itai-Itai). Si chiama in questo modo in quanto l’effeGo è stato osservato da

Itai Itai.

® dove il cadmio ha un certo tropismo, si verifica una insufficienza renale con presenza di albumina

renale

§ nelle urine, i tubuli vanno incontro a degenerazione e necrosi, si possono formare calcoli renali.

®andiamo a disregolare l’equilibrio ormonale e c’è una riduzione nella sintesi degli

dell’apparato riproduYvo

§ ormoni steroidei. Nell’uomo in parEcolare aumenta la quanEtà di estrogeni e si riduce quella di testosterone e

nelle forme più gravi questo porta a necrosi tesEcolare.

®la presenza di cadmio aumenta il rischio di infezioni respiratorie e quindi di

del sistema respiratorio

§ polmoniE perché il calcio è fondamentale per la contrazione dei bronchi. Il bronco se rimane dilatato è più

accessibile ai patogeni. SI altera anche a componente muco e il movimento cigliare che elimina il patogeno

meccanicamente.

Il cadmio deriva sia da fonE naturali che geneEche, ed è un nutriente minore di alghe e plancton.

Normalmente avviene che il cadmio viene rilasciato in tracce dal soGosuolo minerario e, entrando nell’acqua, diventa

cibo per alghe e plancton che a loro volta contaminano il pesce che noi mangiamo. In una situazione normale

rimaniamo in tracce ma se il livello di cadmio aumenta significaEvamente perché presente nei fumi delle industrie e

ricade nelle acque come pioggia, abbiamo aumento di assunzione di cadmio.

L’uomo può assumere cadmio per:

® viene assorbito legato alle cisteine

Via inalatoria

o ® nella cute trova la metalloEoneina pronta per legarlo e portarlo in giro

Via cutanea

o ® con il cibo il cadmio viene assorbito in buona misura già sosEtuendosi al calcio, una quanEtà viene

Via orale

o escreto con le feci legato alle proteine. Ciò che viene assorbito non resta libero, va a legarsi alle proteine

plasmaEche (come l’albumina non specifica o la metalloEoneina specifica per il cadmio sinteEzzata dal fegato),

arriva al fegato dove sEmola la produzione di altra metalloEoneina. Si instaura un primo danno epaEco e il

cadmio legato alla metalloEoneina viene rilasciato nella circolazione sistemica da cui raggiunge tuY gli altri

organi: rene, dove si accumula).

Il problema si crea quando abbiamo la situazione di accumulo nell’organismo che si verifica quando sommiamo il

cadmio libero nell’atmosfera con il cadmio che possiamo ingerire con alimenE contenenE cadmio in quanto

contaminaE. Alcuni alimenE contrastano la tossicità da cadmio perché contengono zinco, antagonista naturale del

cadmio. Le vitamine contrastano gli effeY tossici del cadmio, da qui il faGo che i fruY rossi siamo benefici per la salute,

così come aglio e cipolle. Se esiste squilibrio tra l’alimentazione necessaria, che diventa carente, e l’alimentazione con

troppo cadmio abbiamo tossicità cronica.

Il primo target cellulare del cadmio è il dove il cadmio riduce l’aYvità delle pompe ATPasiche dipendenE:

mitocondrio

non permeGe l’ingresso di calcio nel mitocondrio in modo ATP dipendente, si sosEtuisce a quei metalli fondamentali

per alcune funzioni enzimaEche (superossido dismutasi (SOD) è un detossificante che agisce con cofaGori come ad

esempio il magnesio che viene sosEtuito dal cadmio che rende inefficace l’enzima e promuove l’effeGo ossidaEvo, ne

consegue una cascata proinfiammatoria, un aumento della glicemia e, oltre al fegato, il danno sarà nel rene, quale

sede di accumulo del cadmio stesso).

Questo schema spiega l’accumulo a livello renale.

A seguito dell’assunzione del cadmio, entra nel plasma, si lega alla metalloEoneina, entra nell’epatocita dove abbiamo

che il cadmio viene rilasciato nella forma libera, entra nei mitocondri e causa danno alla cellula, dà segnali al DNA che

fa produrre metalloEoneina che sequestra il cadmio e lo riporta in circolo. Sul fegato abbiamo la fortuna che il cadmio

non si accumula. Il cadmio più metalloEoneina viene filtrato dal glomerulo, la metalloEoneina è piccola di dimensioni e

quindi passa bene rispeGo all’albumina. Raggiunge il tubulo prossimale che, con l’orleGo a spazzola, lo porta nella

cellula. C’è un primo effeGo enzimaEco lisosomiale che scinde il cadmio dalla metalloEoneina e quindi il cadmio fa i

suoi danni sulla cellula potandola a necrosi. Quel cadmio libero, come nell’epatocita, dice alla cellula di sinteEzzare

metalloEoneina, si riforma il complesso non in grado di passare la membrane e rimane intrappolato nella cellula.

Questo spiega perché ho dei siE di rilascio lento nel tempo di cadmio, in quanto la metalloEoneina rilascia cadmio che

finisce nelle urine. Se voglio cercare tracce di cadmio devo fare un esame del sangue, se l’intossicazione è recente, con

un esame delle urine se è tardiva. L’emivita renale è di 10 anni quindi nel tempo si possono verificare delle situazioni di

accumulo anche tossiche.

Quando il cadmio passa dal fegato, una parte viene riversata nella bile dove subisce il ricircolo enteroepaEco che ne

aumenta ancora di più l’emivita.

Gli organi target per esposizione acuta e cronica sono gli stessi. Quello che si aggiunge nell’esposizione cronica è il

danno all’osso e il rischio di cancerogenesi. Non si limita del tuGo la quanEtà di cadmio perché piccole tracce vengono

detossificate da anEossidanE che abbiamo fisiologicamente, poi se aumenEamo l’intake di anEossidanE siamo sicuri.

La malnutrizione rappresenta un faGore di rischio aggiunEvo.

STRESS OSSIDATIVO

Sia nel caso di arsenico sia del cadmio abbiamo introdoGo lo stress ossidaEvo che porta all’ulEmo meccanismo che è il

legame con le biomolecole. Il collegamento nasce dal faGo che il legame con le biomolecole è dovuto a specie reaYve

come le specie radicaliche. Per legame alle biomolecole intendiamo il legame con i lipidi di membrana con

lipoperossidazione. Possiamo avere modifiche delle proteine con aGacchi ai gruppi Eolici con perdita di funzione e

struGura. L’aGacco al DNA con l’avvento di mutazioni.

QuesE tre evenE sono abbastanza aspecifici e ritornato tuY soGo il nome: danno da stress ossidaEvo, che ha come

primo aGore il mitocondrio che risponde a sEmoli esterni producendo l’anione superossido, radicale dell’ossigeno.

Quando si ha un ecc