Terapie rigenerative nelle malattie cardiovascolari ed epatiche

NAFLD

La NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) ha un decorso simile, ma è non-alcolica, ed è dovuta a steatosi

e steatoepatite non dovute ad alcol. Per valutare, da un punto di vista istologico, se il fegato grasso è dovuto

ad alcol o meno va valutata solo la quantità di alcol nel paziente. La NAFLD è legata alla sindrome metabolica

(quindi ipertensione, obesità, diabete: tutti fattori di rischio). NAFLD è molto diffusa, si calcola che nella

popolazione generale è di circa il 25%, con tassi superiori al 50% in popolazioni a rischio quali soggetti obesi

e/o diabetici.

Perché interessarsi della NAFLD? 1) è molto comune 2) può contribuire allo sviluppo dell’insulino-resistenza,

del diabete mellito tipo 2 e della sindrome metabolica, 3) può progredire verso forme avanzate di malattia

epatica, quali la cirrosi ed il cancro del fegato. La NAFLD comprende una

vasta gamma di patologie

che vanno dal semplice

fegato grasso fino alla

cirrosi e all’HCC. Mentre

fino alla NASH (non-

alcoholic steato hepatitis)

il fenomeno è reversibile,

così come quindi il fegato grasso è reversibile (variando la dieta, con maggiore attività fisica). Il fegato grasso

(steatosi) non è altro che accumulo di grasso e può determinare anche una infiammazione del fegato, ma se

prosegue verso la NASH, questa è caratterizzata da fibrosi, necrosi, infiammazione e fegato grasso, ed

evoluzione a cirrosi.

Si parla di NAFLD quando il paziente consuma alcol <20-30gr (20 gr nelle donne e 30 gr negli uomini:

corrispondono a 2-3 bicchieri di vino al giorno).

Da un punto di vista istologico lo vediamo

nell’immagine a destra, vediamo un

fegato pieno di gocce lipidiche nella

steatosi, nella steatoepatite invece vi è

anche infiammazione e necrosi, mentre

nella cirrosi osserviamo la comparsa di

questi noduli che sono il tentativo della

rigenerazione del fegato. 18

La NAFLD può essere SECONDARIA, infatti può essere associata ad alcune condizioni quali l’ipotiroidismo, e

può essere secondaria, come abbiamo già detto, all’epatite C, a farmaci e ad altre patologie infiammatorie

intestinali. Quindi la NAFLD va da semplice NAFL (Non-

Alcoholic Fatty Liver) alla NASH (Non-

Alcoholic SteatoHepatitis). Quindi per NAFLD

si intendono TUTTE le patologie, cioè può

essere o un semplice fegato grasso o

addirittura una steatoepatite con fibrosi,

cirrosi e necrosi.

Per parlare di steatosi la percentuale di epatociti con gocce lipidiche deve

essere ≥ 5%, indistinguibile dal fegato grasso alcolico. Va fatta quindi

un’analisi del paziente per scoprirne le cause.

Nella NASH abbiamo steatosi, infiammazione e danno agli

epatociti: come abbiamo detto per l’epatite alcolica abbiamo la

presenza del ballooning e dei Corpi di Mallory.

Da cosa è provocata la NAFLD? Sicuramente un’alimentazione ipercalorica rappresenta la prima causa.

Quando i grassi in circolo sono in eccesso, il fegato non riesce a metabolizzarli tutti e quindi si accumulano

sottoforma di trigliceridi nel tessuto dell’organo. Aumenta anche la β-ossidazione e la liberazione delle VLDL,

ma vi è anche un aumento degli acidi grassi provenienti dal tessuto adiposo a causa dell’insulino-resistenza.

Si ha inoltre un aumento della lipogenesi epatica de novo per l’insulinemia. C’è quindi nella steatosi uno

sbilanciamento tra sintesi e accumulo, e escrezione dei grassi.

Oltre ad una dieta ricca di grassi è molto pericoloso il FRUTTOSIO, in quanto

provoca la lipogenesi de novo negli epatociti. 19 Quindi gli acidi grassi derivano

da 1) un’alterata inibizione della

glicolisi a livello del tessuto

adiposo, a causa della insulino-

resistenza, 2) l’aumentato

afflusso di acidi grassi per

eccessivo apporto dietetico, 3)

esterificazione a trigliceridi, 4)

aumento della lipogenesi

epatica de novo per

iperinsulinemia (anche

fruttosio) e grasso alimentare.

Quando parliamo di NAFLD

parliamo di una patologia che

avviene tramite interazione

anche con altri tessuti e organi. Si

parla proprio della MULTI-HIT

HYPOTHESIS, in cui si ha

l’intervento di tessuti, come il

tessuto adiposo e l’intestino, che

contribuisce a generare segnali,

come la produzione di citochine

infiammatorie, che determinano

l’infiammazione del fegato e

successiva fibrosi e cirrosi.

Sicuramente contribuiscono il

diabete, l’obesità, l’accumulo di

grasso e dieta ad alto contenuto di grassi, ma anche la sedentarietà, in quanto c’è un minor utilizzo di glucosio

muscolare e la diminuzione della adiponectina fa sì che il tessuto adiposo liberi acidi grassi. Quindi si ha tutta

una interazione anche con altri tessuti.

Infatti vari organi sono coinvolti, e

vediamo il tessuto adiposo e l’intestino

con il microbiota intestinale, che

provoca l’aumento della produzione di

acidi grassi a catena corta. Quindi tutto

questo crea un ambiente favorevole

allo sviluppo della NAFLD.

Oltretutto gli acidi grassi liberi

promuovono l’infiammazione in

quanto stimolano i macrofagi del

tessuto adiposo a produrre citochine

infiammatorie che provocano appunto

infiammazione nel fegato. 20

Un altro fattore di rischio è quello delle mutazioni genetiche, che sono state riconosciute nei pazienti che

sono più propensi a sviluppare NAFLD, che sono PNPLA3 (lipasi: se è difettivo e la lipasi non è prodotta, si

accumula più grasso), TM6SFE (responsabile della liberazione delle VLDL, quindi una sua mutazione crea una

diminuzione delle VLDL in circolo) e HSD17B13 (importante nel metabolismo dei lipidi).

Quindi la maggior parte degli acidi grassi vengono accumulati come trigliceridi e tutti questi eventi portano

ad una serie di processi responsabili alla infiammazione, comprese alle citochine che vengono liberate, e

stimolano la fibrogenesi epatica.

INSULINO-

RESISTENZA:

l’insulino-

resistenza si

crea perché

quando gli acidi

grassi vengono

esterificati a

trigliceridi la

ceramide e il

diacilglicerolo

(DAG) che si

liberano in

questa

reazione, vanno

ad inibire il signalling insulinico. Quindi l’insulina c’è in circolo, ma non può più agire all’interno delle cellule.

L’insulina resistenza è anche indotta dall’aumento della β-ossidazione mitocondriale perché si producono

ROS che portano ad una diminuzione del signalling dell’insulina. Ecco quindi che i lipidi inducono

insulino-resistenza e infiammazione,

proprio per il fatto che il DAG e la

ceramide vanno a diminuire

l’efficienza del signalling

dell’insulina.

Quindi acidi grassi liberi, predisposizione genetica e altri fattori quali farmaci e tossici, provocano un

accumulo di grasso che, insieme al danno diretto degli acidi grassi liberi, allo stress ossidativo e alle anomalie

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mitocondriali, porta a danno cellulare e

quindi steatoepatite, con cambiamento

della struttura del fegato,

infiammazione e fibrosi e cirrosi. L’insulino resistenza è alla base della sindrome

metabolica e è un fattore di rischio per la NAFLD, e

allo stesso tempo la NAFLD provoca insulino-

resistenza. Ma quest’ultima ha effetti anche sulla

pressione (infatti provoca ipertensione e anche

malattie cardiovascolari) e obesità, che alimenta la

NAFLD.

Quindi i fattori di rischio

sono il diabete, l’età

avanzata e l’obesità.

Proseguendo versa la

NASH tra i fattori di

rischio troviamo anche i

polimorfismi genetici, la

menopausa e

l’ipertensione: tutti

fattori che aiutano la

progressione dalla

NAFLD alla NASH. E si

può avere poi cirrosi e

infine HCC.

Gli stati della fibrosi vengono indicati con F, da F1 a F3: quindi a seconda dello stato della fibrosi si può

dedurre l’avanzamento della malattia. La NASH come vediamo può avere:

- Early Fibrosis: F0/F1

- Fibrosi: da F2 a F3

- Cirrosi: F4 22

Chiaramente per la diagnosi definitiva della NASH occorre una biopsia epatica, perché rivela chiaramente la

presenza dei ballooning e dei Corpi di Mallory, che tramite ecografia con Fibroscan si può determinare il

grado di fibrosi, ma non può rivelare se il paziente è già in stato di NASH.

Quindi le complicanze epatiche della NAFLD quali sono?

❖ Scompenso epatico

❖ Epatocarcinoma

I fattori come l’età avanzata, l’obesità, la severa fibrosi, il diabete e i polimorfismi accelerano il processo di

steatoepatite. Ma le complicanze extraepatiche vanno dal diabete, come abbiamo visto, l’ipertensione

arteriosa, l’insufficienza renale cronica, la sindrome da apnee notturne, malattie autoimmuni, neoplasie

extra-epatiche, e soprattutto le malattie cardiovascolari. Quindi un soggetto iperteso e diabetico e obeso è

molto a rischio di sviluppo della NASH. Le condizioni accertate a maggior rischio di NAFLD sono:

- Obesità

- diabete di tipo 2

- dislipidemia pro-aterogena (ipertrigliceridemia, basse HDL)

- sindrome metabolica In questa tabella sono riportati i fattori di

rischio con i vari valori (la prof ha letto i valori).

alterazioni di laboratorio

Le sono:

• Aumento transaminasi persistente con anamnesi negativa per iperconsumo alcolico e marcatori virali

negativi

• Aumento γ-GT e ferritina

• Indice che può essere di aiuto per discriminare tra epatopatia alcolica e non alcolica è il rapporto tra

aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT): nella steatoepatite non alcolica

(NASH) è solitamente < 1.

Comunque la biopsia epatica rimane lo standard di riferimento per la NASH.

È stato valutato che in età pediatrica la NAFLD è molto diffusa, va dal 2% al 20, fino al 50% nei bambini obesi.

La steatosi in età pediatrica si associa ad aumentato rischio cardiovascolare e mortalità come nell’adulto. La

NASH in età pediatrica si associa a evoluzione in cirrosi come nell’adulto.

Per l’istologia abbiamo visto che il gold standard è la biopsia. Le caratteristiche sono la steatosi,

l’infiammazione, necrosi, corpi di Mallory e fibrosi. 23

Non ci sono terapie per la NASH, sono tutte sperimentali, come l’utilizzo della vitamina E e l’acido

obeticolico. Sono in fase di sperimentazione nei trial clinici, ma l’unico consiglio che viene dato ai pazienti

che sono a rischio, è quello di cambiare la loro alimentazione e essere meno sedentari come stile di vita.

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TERAPIE RIGENERATIVE NELLE MALATTIE CARDIOVASCOLARI ED EPATICHE