Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche

GRANULAZIONE A SECCCO

La granulazione a secco è una compattazione meccanica della polvere, la ottengo in diverse forme. Poi

verrà sottoposta a setacciamento ed essiccamento. Sono coinvolti legami come:

- Forze di interconnessione→ reticolano la massa e donano coesione

- Forze di attrazione tra particelle solide→ come forze di Van Der Waals

- Ponti solidi per fusione parziale→ si creano delle frizioni che portano ad attriti e quindi cambiamento

di temperatura (alcuni hanno bassi tempi di fusione quindi si ha una specie di rammollimento nei

punti di contatto a cui fa seguito cristallizzazione e quindi legame tra le particelle)

Le apparecchiature che si usano sono:

- Macchine comprimitrici→ due punzoni, sopra e sotto che separano

il granulo in due parti

- Compattazione con sistema a rulli→ci sono due rulli che ruotano in

senso inverso uno rispetto all’altro, la miscela di polveri viene

compressa nella cavità tra i due rulli e viene schiacciata ottenendo

delle lastre/tavolette che poi vengono sottoposte a frantumazione.

Il materiale viene introdotto da una tramoggia

apparecchiatura nella quale succedono tutti gli step già visti, dall’alto

- Chilsonatore→

viene introdotto il materiale passa attraverso due rulli e poi viene frantumato. Se non

è stata raggiunta la dimensione voluta il granulo ricomincia il processo

Se ho materiali igroscopici o che si comportano in modo strano con i liquidi devo usare la granulazione a

secco, ma ho difficoltà a distribuire uniformemente i coloranti, ci sono tempi lunghi di pulizia, problemi di

polverosità e sostanze che non si compattano.

GRANULAZIONE A UMIDO

Si può fare se il prodotto è stabile all’umidità e al calore→ si usa un solvente e del calore.

Le fasi sono:

1. Miscelazione della polvere

2. Bagnatura→ si bagna la mescolanza di polveri con un solvente per ottenere una specie di impasto

(liquido in quantità opportuna)

3. Passaggio forzato della massa attraverso le maglie di una rete

4. Essiccamento

5. Calibrazione dei granuli

Per capire quanto liquido va messo per ottenere un granulo con caratteristiche ideali devo passare

attraverso 4 fasi: →

- Pendolare particelle unite da sottili parti di liquido

→

- Funicolare le lamelle di liquido sono più grandi e più consistenti

non c’è più aria dentro il granulo, ho una fase liquida continua

→

- Capillare

→

- A goccia ottengo una specie di sospensione di particelle nel liquido, mancano le forze

interparticellari

Bisogna fermarsi alla fase capillare altrimenti ottengo una massa collosa difficile/impossibile da granulare,

prodotto stabile.

Nella parte liquida ho un solvente e un legante. I solventi usati sono acqua (se possibile, biocompatibile→

non tutti gli agenti leganti sono solubili in acqua) o soluzioni alcoliche/idroalcoliche.

Come agenti leganti si usano zuccheri, gelatina, amido, gomma arabica, metilcellulsa (acqua) o PVP e

etilcellulosa (soluzioni alcoliche/idroalcoliche).

Posso fare granulazione attraverso reti, in mescolatori ad alta velocità, a letto fluido, per spray drying o per

estrusione-sferonizzazione.

FASE DI IMPASTO

Si usano delle impastatrici per formare l’impasto, viene introdotta la mescolanza di polveri e intanto viene

mescolata poi si aggiunge il solvente legante e si ottiene la pasta.

Ci sono due tipi di impastatrici: addizionato e spruzzato all’interno il liquido

- Mescolatore planetario→

granulante

- Impastatrice a doppia sigma→ bracci a sigma che permettono la

formazione della massa pastosa

GRANULAZIONE ATTRAVERSO RETI

L’impasto è forzato a passare attraverso due tipi di granulatori:

l’elemento granulante è costituito da due rulli che ruotano in

- Granulatore rotativo→

senso opposto l’uno rispetto all’altro. La massa passa attraverso i due rulli che sono

forati e hanno una dimensione dei fori standardizzata, si ottengono dei piccoli

cilindretti

- Granulatore a braccio oscillante→ ha un braccio oscillante e si genera un

movimento che forza la massa pastosa a passare attraverso i fori, si ottengono

della specie di spaghetti

GRANULAZIONE AD ALTA VELOCITÀ

L’impasto avviene per rotazione grazie alla presenza di una parte che

miscela e una parte che impasta. Prima si fa il mescolamento, poi l’impasto

e infine l’estrusione.

GRANULAZIONE IN LETTO FLUIDO

Permette di fare mescolamento, umidificazione, granulazione ed essiccamento in

un’unica operazione. C’è una rete metallica su cui si posiziona la polvere, si ha

l’ingresso di aria calda e in alto ci sono dei filtri che permettono di non perdere il

materiale. L’aria entra ad una pressione tale da sollevare la polvere (fluidizzazione), si

ha anche un sistema di spruzzo del liquido granulante. Nel momento in cui la polvere

viene fluidizzata entra in contatto con il liquido rilasciato dagli ugelli, diventa

appiccicosa e si uniscono le particelle di polvere. Otteniamo un prodotto già essiccato

perché entra in contatto con l’aria calda.

Il processo si interrompe quando abbiamo ottenuto granuli di dimensione idonea.

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE DEI GRANULATI

Per prima cosa si fa l’esame granulometrico usando dei setacci (→ curva gaussiana per verificare

l’omogeneità del granulo). Poi si valutano la friabilità (indice di stabilità fisica del granulato, che sia

resistente, non si deve polverizzare), il volume apparente e la sua densità, la porosità (importante in

l’area superficiale specifica (influenza

relazione alla disgregazione), la dissoluzione), lo scorrimento (misura

del tempo di scorrimento o indice di Carr), il contenuto di umidità (deve avere la minima quantità di umidità

intrinseca per la stabilità) e il contenuto in principio attivo (per verificare che non ci siano alterazioni del

principio attivo o quantità minori rispetto al teorico).

SAGGI

Secondo la F.U. il granulato deve sottostare ai saggi di uniformità di contenuto, di massa e al tempo di

disgregazione.

1. Uniformità di massa→ per le dosi farmaceutiche a dose unica (es. cpr). Pesare singolarmente venti

unità prelevate a caso da uno stesso lotto o, per le preparazioni a dose unica allestite in confezione

singola, i contenuti di venti unità e determinare la massa media. Non più di due di tali masse

individuate possono presentare uno scarto superiore ad una certa percentuale (10 per le cpr da

80mg o meno, 7.5 per quelle di più di 80mg e meno di 250, 5 per quelle di più di 250mg, 10 per le

capsule (granuli e polveri) meno di 300mg, 7.5 per 300mg o più, 10 per polveri più di 40mg e 5 per

supposte e ovuli)

2. Uniformità di contenuto→ per verificare la quantità di principio attivo presente in ciascuna dose. Per

quelle a dose unica si prelevano 10 unità di dosaggio e si determinano con un metodo analitico

idoneo le quantità presenti in ciascuna unità. Le condizioni soddisfano il saggio se non più di un

contenuto individuale è fuori dai limiti compresi tra l’85% e il 115% e nessuno è fuori dai limiti

compresi tra 75% e 125% (per capsule, ovuli, polveri non per uso parenterale, granuli o supposte)

In commercio come granulati troviamo:

- Moment act analgesico (rosa)→ antiinfiammatorio con composizione molto semplice. Come

eccipienti ci sono: saccarosio, potassio bicarbonato, aroma arancia, acesulfame potassico,

aspartame. Va direttamente a contatto con le papille gustative per questo è molto curato il gusto

- Fluifort→ antitussivo. Come eccipienti ci sono: acido citrico, mannitolo, povidone, aromi e

dolcificanti vari

- Brufen dolore→ antiinfiammatorio. Come eccipienti ci sono: cellulosa microcristallina,

croscaramellosio sodico, idrossipropilmetilcellulosa (per solubilizzare il granulato), lattosio,

laurisolfato sodico, magnesio stearato, silice colloidale anidra, talco

COMPRESSE

È una forma farmaceutica a dose unica con uno o più principi attivi preparata per compressione di una

miscela di polveri o più comunemente di un granulato.

Ha buone capacità di scorrimento e buone proprietà coesive.

Come vantaggi hanno:

- Precisione del dosaggio

- Stabilità chimico fisica della forma farmaceutica e del principio attivo

- Buona accettabilità da parte del pz

Come svantaggi hanno:

- Effetti irritanti sulla mucosa gastrica

- Problemi di BD→ disaggregazione e dissoluzione, influenzate da condizioni di cibo/digiuno, pH o

altri fattori individuali (può essere corretto col tipo di eccipienti usati)

Caratteristiche cpr:

- Deve contenere una dose prestabilita di farmaco

- Deve essere di peso e dimensioni appropriate e di aspetto gradevole (più piccole si assumono

meglio)

- Deve rilasciare il farmaco in modo riproducibile e controllato

- Deve avere sufficiente resistenza meccanica (non si deve rompere troppo facilmente)

Tra le compresse per uso orale ci sono:

- Cpr semplici preparate per compressione

- Cpr preparate per compressione multipla→ multistrato o rivestite per compressione

- Cpr ad azione ripetuta

- Cpr ad azione protratta e gastroresistenti

- Cpr rivestite con zucchero (confetti)

- Cpr rivestite con film

- Cpr masticabili

Tra quelle per uso buccale ci sono:

- Cpr buccali

- Cpr sublinguali

- Cpr mucoadesive→ aderiscono e rimangono a lungo sulla mucosa orale, rilascio lento

Tra quelle somministrate per altre vie ci sono:

- Cpr per impianto sottocutaneo

- Cpr vaginali

Tra quelle per la preparazione di soluzioni ci sono:

- Cpr effervescenti

- Cpr per la preparazione di soluzioni a titolo noto

Come eccipienti ci sono: diluenti, leganti, disgreganti, agenti antiattrito, assorbenti/adsorbenti, lubrificanti,

edulcoranti ed aromatizzanti e coloranti. (già visti)

PREPARAZIONE

Si parte dalla miscelazione del farmaco con gli eccipienti, poi si può fare:

- Compressione diretta→ nella macchina comprimitrice si compatta senza ulteriori manipolazioni

- Passaggio attraverso la granulazione (a secco, per spray-drying, in letto fluido, ad umido) (si

aggiunge il lubrificante se già non era stato aggiunto nel granulato)

Come macchinari si possono usare: →

- Comprimitrici alternative→ vengono spesso usati per lotti piccoli di produzione di cpr

- Comprimitrici rotative

È composta da due punzoni (uno superiore e uno inferiore), la mescolanza di polveri viene compattata in

questa zona detta matrice (→ stampo in acciaio con una cavità di dimensione standardizzata nella quale

C’è poi una protuberanza, detta scarpa, che permette il riempimento della matrice con

scorrono i punzoni).

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