Sistema renina-angiotensina-aldosterone

ACE INIBITORI

Inibiscono l'enzima ACE legandosi allo Zn dell'enzima ACE. L'inibizione dell'ACE comporta:

• Diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II: e perciò aumentano quelli di angiotensina I
• Aumento dell'attività della renina a causa della soppressione del feedback negativo esercitato dall'angiotensina II e a causa della riduzione della pressione di perfusione renale.
• Diminuzione di aldosterone: con conseguente diuresi e natriuresi determina ritenzione di K
• Accumulo di bradichinina: la bradichinina è un potente stimolante della secrezione di PG renali che hanno azione vasodilatante

Quindi gli ACE-inibitori determinano vasodilatazione (riduzione RP) non accompagnata da ritenzione idrosalina e nemmeno da tachicardia riflessa. Gli ACE-inibitori esercitano anche un effetto venodilatante che può essere utile in caso di scompenso cardiaco.

Farmacocinetica: hanno un elevato L FP e sono quasi tutti

Escreti per via renale. Distinguiamo F con:

Gruppo sulfidrilico:

1. Rapido assorbimento GI ed il cibo diminuisce la velocità di assorbimento, emivita breve: richiede più somministrazione al giorno (svantaggi per una terapia antipertensiva cronica)
2. Captopril: Elevato Vd (non si distribuisce però nel SNC). Metabolismo epatico. Escrezione mediante secrezione tubulare/feci. Questo è stato il 1° F di questa classe messo in commercio e da questo F si è cercato di ottenere F con miglior profilo farmacocinetico
3. Zofenopril: Metabolita attivo: zofenoprilato. Eliminazione renale/epatica.

Gruppo carbossilico:

2. Profarmaco
3. Enalapril: È un il cui metabolito attivo enalaprilato ha elevata emivita (una somministrazione al giorno).
4. Lisinopril: Molto simile all'Enalapril ma a differenza di questo non è un profarmaco e non richiede quindi un processo di metabolismo epatico. Però presenta un assorbimento più lento dell'Enalapril.

Legame ACE saturabile. Profarmaco–Ramipril: È un Metabolita attivo: ramiprilato. Le [ ] plasmatiche–di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica: ad una prima fase cont =3h segue una fase intermedia con t =15h ed una fase finale con [ ]1/2 1/2plasmatiche molto basse e t =2-3 giorni (legame con ACE)1/2profarmacoPerindopril: perindoprilato. Simile al Captopril. Gruppo fosfinico:3. Fosinopril: profarmaco convertito in fosinoprilato. Assorbimentolento e variabile e bassa biodisponibilità per via oraleIndicazioni: per la maggior parte si sfrutta la vasodilatazione. Sono F d’elezione nelloscompenso cardiaco e nell’ipertensione. Vediamo nel dettaglio:Ipertensione arteriosa: in monoterapia o associando diuretici o Ca-antagonisti. Iniziare con basse dosi perché all’inizio si può andare incontro ad “ipotensione daprima dose “Scompenso cardiaco: si sfrutta la vasodilatazione non

accompagnata da tolleranza (differenza con i nitroderivati). Utile associazione con Ca-antagonistiperché riducono ipertrofia cardiaca.Cardiopatia ischemica, prevenzione aterosclerosi (in questa patologia aumenta ACE)Nefropatia diabetica, IRC (vasodilatazione renale)Reazioni avverse:Iperkaliemia: perché diminuisce la [ ] di aldosterone. L’iperkaliemia può provocare alterazioni cardiacheAngioedema, Tosse: per accumulo di bradichinina interazione con antiacidi (la capsaicina peggiora la tosse). La tosse può essere trattata con FANS. Si risolvesostituendo il F con un sartanoTossicità fetale: sono F controindicati dopo il 1° trimestre di gvdz in quanto possono determinare una grave forma di fetopatia con ipotensione fetale.Interazioni farmacologiche:DIURETICI: sinergismo positivo l’attivazione del SRAA secondaria al trattamento diuretico viene annullata dall’ACE-inibitore; inoltre diminuendo la secrezione

dialdosterone si favorisce la diuresi e quindi si potenzia l'azione del diuretico

FANS: la bradichinina è un potente stimolatore della secrezione delle PG

ANTICOAGULANTI: spiazzamento del L FP dato l'elevato L FP degli ACE-inibitori;

quindi bisogna somministrare l' ACE inibitori con una certa distanza.

SARTANI

Sono antagonisti competitivi reversibili del R AT1 con lenta cinetica di dissociazione. Rispetto agli ACE presentano > lipofilia da cui deriva un > Vd ciòpotrebbe far pensare che i sartani potrebbero indurre i propri effetti anche modulando il SNS. Inoltre l'ipotensione indotta da questi F potrebbe anche dipendere dal fatto che l'angiotensina II, trovando i R AT bloccati, andrebbe a stimolare gli AT1 2

Farmacocinetica : biodisponibilità per os variabile. Hanno tutti t tale da consentire 1/2 un'unica somministrazione giornaliera. Elevato L FP. Eliminati per via renale e biliare. Possono essere escreti nel latte materno.

interferiscono con il metabolismo della Bradichinina

Cefalea, vertigini, GI, iperuricemia.

Non assumere dopo il 1° trimestre di gravidanza e durante l'allattamento

Interazioni:

Fenitoina- Fluconazolo: riducono la [ ] max e del Losartan e del suo metabolita

perché inibiscono CYP2CP

Diuretici risparmiatori di K: iperkaliemia

FANS: i FANS inibiscono la produzione di PG renali rischio di IRA o iperkaliemia

INIBITORI DELLA RENINA:

Aliskiren

Legano il sito attivo della renina (tasca idrofobica S1-S3 a H) tale da non permettere la conversione dell'angiotensinogeno in angiotensina I e quindi si ha la riduzione dei livelli di angiotensina I e II. La renina è l'unico enzima che non può essere generato localmente.

Farmacocinetica: è un composto ad elevato contenuto lipidico che richiede un'unica somministrazione giornaliera (os, elevata biodisponibilità) e che viene eliminato immodificato con le urine. 1-4% viene

metabolizzato dal CYP3A4. È usato nell'ipertensione essenziale degli adulti (sinergismo con idroclorotiazide e Amlodipina): si ha riduzione della pressione senza avere tachicardia riflessa. Se la concentrazione plasmatica di K è superiore a 5,5 mmol/L associare un diuretico o un Ca-antagonista che diminuiscono la concentrazione plasmatica di K.

Reazioni avverse: diarrea, anemia, iperkaliemia, insufficienza renale, ictus, tosse, angioedema, ansia, epatotossicità. L'epatotossicità può manifestarsi come aumento degli enzimi epatici o