Riassunto esame Patologia, Prof. Guidotti Luca, libro consigliato Patogenesi. Basi genetiche e molecolari delle malattie, Pardi, Di Fiore

STEATOSI EPATICA: UN VIAGGIO ATTRAVERSO LE SUE FASI

Il documento esplora quindi la steatosi epatica, una malattia progressiva in cui si manifestano diverse

degenerazioni e forme infiammatorie. 28

 Il primo stadio è rappresentato dalla sindrome metabolica, un insieme di condizioni interconnesse

come obesità, trigliceridi alti, colesterolo alto, ipertensione e diabete. Questa sindrome è considerata

la più diffusa nel mondo occidentale e colpisce circa il 50% della popolazione americana. La

sindrome metabolica è reversibile se si interviene sui fattori di rischio.

 Lo stadio successivo è la steatosi, ovvero l'accumulo di grassi, principalmente trigliceridi, in una

cellula che normalmente non li accumula. Sebbene la steatosi possa verificarsi in qualsiasi organo, il

fegato è il più colpito. È importante distinguere tra steatosi e steatosi epatica, sebbene clinicamente

siano spesso usati come sinonimi.

LE CAUSE DELLA STEATOSI EPATICA: UN'EVOLUZIONE NEL TEMPO

Le cause della steatosi e delle epatiti croniche sono cambiate radicalmente negli ultimi anni. Mentre fino a

un decennio fa le principali cause erano l'epatite B e l'abuso di alcol, oggi l'incidenza di queste cause è

diminuita grazie alla vaccinazione per l'epatite B e alla riduzione del consumo di alcol. Tuttavia, l'epatite B

rimane ancora la principale causa di epatocarcinoma, sebbene questo sia dovuto all'infezione contratta da

persone venti o trenta anni fa.

Attualmente, si sta assistendo a un aumento dei casi di epatite su base alimentare, definita come NAFLD

(Nonalcoholic fatty liver disease) o più recentemente come MESH (Metabolic dysfunction-associated

steatohepatitis). Sia la sindrome metabolica che la NAFLD sono reversibili se affrontate tempestivamente.

IL RUOLO DEL MICROCIRCOLO EPATICO NELLA STEATOSI

Il documento spiega perché il fegato è l'organo più colpito dalla steatosi, concentrandosi sul suo particolare

microcircolo. Il fegato riceve 1/3 del suo sangue dall'arteria epatica e 2/3 dalla vena porta, proveniente

dall'intestino. Questa prevalenza di sangue venoso crea un'ipossia fisiologica nel fegato, generando un

gradiente di ossigenazione tra l'area periportale e quella pericentrale, chiamato zonation. La zonation

influenza la specializzazione degli epatociti e la struttura dei vasi sanguigni.

I vasi del fegato presentano caratteristiche uniche:

 Cellule endoteliali atipiche con grandi fenestrature prive di diaframma.

 Assenza di lamina basale tra la parete del vaso e gli epatociti, consentendo il contatto diretto tra le

cellule all'interno e all'esterno dei vasi.

Queste peculiarità aumentano le possibilità di scambio tra sangue e epatociti, rendendo il fegato più

vulnerabile alle infezioni e all'accumulo di lipidi.

Nel caso dell'epatite B, ad esempio, i linfociti devono uscire dai vasi per raggiungere gli epatociti infetti e

svolgere la loro funzione immunitaria. Le fenestrature endoteliali sono essenziali per questo processo, come

dimostrato da studi con microscopia correlativa e modelli animali.

IL TRASPORTO LIPIDICO E LA STEATOSI

Il documento spiega il processo di trasporto lipidico per illustrare il ruolo del fegato nell'accumulo di grassi.

I grassi vengono digeriti nell'intestino e riassemblati in trigliceridi dagli enterociti. I trigliceridi, essendo

insolubili in acqua, vengono aggregati in chilomicroni per il trasporto nel sangue. Durante la circolazione,

gli organi estraggono i lipidi necessari dai chilomicroni. I chilomicroni rimanenti, pieni o vuoti, vengono

metabolizzati dal fegato.

Questo meccanismo spiega la steatosi da sovraccarico, la forma più comune di steatosi epatica. Oltre a

questo meccanismo, il documento descrive altre cause di steatosi, come:

 Diabete di tipo 2: l'insulino-resistenza mantiene elevata la lipemia, con conseguente rilascio di lipidi

dal tessuto adiposo e sovraccarico del fegato.

 De novo lipogenesi: il fegato produce nuovi trigliceridi da un eccesso di carboidrati, che possono

accumularsi se non vengono smaltiti.

DIVERSE FORME DI STEATOSI: CAUSE E MECCANISMI

Il documento distingue diverse forme di steatosi, ognuna con una sua patogenesi specifica:

 Steatosi da ridotto smaltimento: l'apporto di lipidi è normale, ma il fegato ha una ridotta capacità di

smaltimento, spesso a causa di diete ipoproteiche. La carenza di proteine, in particolare di metionina,

compromette la sintesi di lipoproteine necessarie per il trasporto dei lipidi fuori dal fegato. Anche la

carenza di vitamina B12 può contribuire a questa forma di steatosi. 29

 Steatosi per ridotta sintesi proteica: la sintesi proteica è bloccata a causa di intossicazione,

impedendo la produzione di lipoproteine. Il fegato, essendo il principale organo di detossificazione, è

particolarmente esposto a questo tipo di steatosi. Esempi di intossicazione che causano steatosi sono

l'avvelenamento da Amanita Phalloides, che contiene l'alpha-amanitina, inibitore della sintesi

proteica, e l'intossicazione da Aflatossina B1, prodotta dal batterio Aspergillus flavus. L'Aflatossina

B1 si accumula nei tessuti animali ad alto contenuto di lipidi e può causare sia steatosi acuta che

cronica. L'esposizione cronica all'Aflatossina B1 è un fattore di rischio per l'epatocarcinoma.

 Steatosi da blocco della secrezione: l'intossicazione da colchicina blocca i microtubuli, impedendo

al fegato di secernere i lipidi che si accumulano al suo interno, causando steatosi acuta.

Cosa non rientra nella definizione di steatosi:

 Aumento del grasso negli adipociti.

 Aumento del numero di adipociti.

 Rilascio di lipidi strutturali durante la morte cellulare (lipofanerosi).

Le due forme di steatosi:

 Microvescicolare: goccioline lipidiche si accumulano in quasi tutto l'epatocita.

 Macrovescicolare: un unico grande vacuolo pieno di lipidi occupa l'epatocita. Questa forma è

considerata l'ultimo stadio reversibile della steatosi.

EPIDEMIOLOGIA E PROGRESSIONE DELLA STEATOSI

Il documento presenta dati epidemiologici sulla steatosi:

 Negli Stati Uniti si stimavano 83,1 milioni di casi di NAFLD nel 2015, con una previsione di 100

milioni di casi entro il 2030.

 La maggior parte dei casi di NAFLD è asintomatica, ma il 20-30% può progredire in NASH

(Nonalcoholic steatohepatitis).

La NASH è caratterizzata da infiammazione e morte cellulare, oltre all'accumulo di grasso, ed è una

condizione più grave della NAFLD, sebbene ancora reversibile. Il complesso NAFLD-NASH è destinato a

diventare la principale causa di epatocarcinoma, il quarto tumore più diffuso al mondo e tra i più difficili da

curare.

DA NAFLD A NASH: I FATTORI DI RISCHIO

Il documento illustra i fattori di rischio che contribuiscono alla progressione da NAFLD a NASH:

 Presenza di NAFLD come base.

 Diabete, ipertensione e steatosi come fattori aggravanti.

Oltre alla steatosi, nella NASH si osservano:

 Infiammazione: la morte degli epatociti innesca un processo infiammatorio, portando alla steato-

necrosi.

 Ballooning: gli epatociti si rigonfiano, perdendo la loro forma a causa dello stress cellulare.

LA PROGRESSIONE VERSO LA FIBROSI E LA CIRROSI

Il documento descrive la progressione della malattia epatica dalla steatosi all'epatocarcinoma, illustrando i

diversi stadi:

1. Accumulo di trigliceridi (steatosi/NAFLD).

2. Ballooning degli epatociti.

3. Infiammazione, steatosi e ballooning (NASH).

4. Necrosi e apoptosi con infiammazione.

5. Attivazione delle cellule stellate del fegato, responsabili del metabolismo della vitamina A e della

produzione di collagene. Inizia la fibrosi di stadio 1, il primo stadio irreversibile della malattia.

La fibrosi è la deposizione di collagene nel fegato, che può progredire fino alla cirrosi. Anche se la causa

della malattia viene eliminata, il collagene depositato non viene completamente riassorbito. Il passaggio

dalla fibrosi alla cirrosi è complesso e coinvolge la rigenerazione epatica. 30

LA RIGENERAZIONE EPATICA: UN PROCESSO UNICO

Il fegato ha una capacità di rigenerazione molto rapida, dovuta all'assenza di cellule staminali specifiche.

Tutti gli epatociti sono in grado di proliferare in seguito a un danno, assumendo un fenotipo simile a quello

delle cellule staminali. Questo processo consente al fegato di rigenerare rapidamente il tessuto danneggiato,

come dimostrato da esperimenti con rimozione parziale del fegato in modelli animali.

LA CIRROSI: UNA MALATTIA DELLA RIGENERAZIONE

Nella cirrosi, la rigenerazione epatica è compromessa. Gli epatociti proliferano più velocemente dei vasi

sanguigni, creando uno squilibrio tra le due popolazioni cellulari. L'ipossia degli epatociti lontani dai vasi

dovrebbe innescare l'angiogenesi, ma nella cirrosi questo processo è alterato. Si formano "pseudo-lobuli" di

epatociti disorganizzati, lontani dai vasi sanguigni e quindi ipossici. La cirrosi è una malattia che si auto-

sostiene, poiché la morte degli pseudo-lobuli innesca un ulteriore processo di rigenerazione aberrante.

Esistono due tipi di cirrosi:

 Compensata: la funzionalità epatica è ancora sufficiente.

 Scompensata: la funzionalità epatica è compromessa.

La fibrosi è il parametro che meglio correla con il rischio di epatocarcinoma: maggiore è la fibrosi, maggiore

è il rischio di sviluppare il tumore. La gravità della fibrosi è determinata dalla distribuzione del collagene nel

fegato:

 Stadio 1: perisinusoidale, il collagene si deposita intorno ai capillari.

 Stadio 2: periportale, il collagene si accumula intorno ai vasi più grandi.

 Stadio 3: a ponte, il collagene forma setti tra gli spazi portali.

 Stadio 4: cirrosi, l'architettura del fegato è completamente alterata.

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE: GLI ORGANOIDI EPATICI

Il documento conclude presentando una nuova strategia terapeutica per la cirrosi: il trapianto di organoidi

epatici. Gli organoidi sono strutture tridimensionali derivate da cellule staminali, che possono differenziarsi

in diversi tipi cellulari. Nel caso del fegato, gli organoidi derivano dai colangiociti e possono differenziarsi in

epatociti funzionanti. Questi organoidi vengono iniettati nella vena porta del paziente, con l'obiettivo di

ripristinare la funzionalità epatica.

Conclusioni

Il documento offre una panoramica completa delle malattie degenerative del fegato, dalla steatosi

all'epatocarcinoma. Vengono analizzate le cause, i meccanismi patologici e le possibili terapie, con

particolare attenzione alla complessa interazione tra stress cellulare, infiammazione, rigenerazione e fibrosi.

Il documento evidenzia anche l'importanza della prevenzione e del trattamento precoce della steatosi epa