Riassunto esame Immunologia clinica, Prof. Manfredi Angelo, libro consigliato Immunologia, Gritti

VASCULITI DEI MEDI VASI

Le vasculiti dei medi vasi, note anche come vasculiti dei vasi di calibro variabile, rappresentano un gruppo

eterogeneo di patologie infiammatorie che possono coinvolgere vasi di diverso diametro (grandi, medi e

piccoli) e di differente tipologia (arterie, vene, capillari). A differenza delle vasculiti dei piccoli o grandi vasi,

che colpiscono specificamente determinate categorie vascolari, queste malattie seguono un continuum

patologico, manifestandosi in più tipi di vasi senza una chiara selettività.

Questa distinzione le differenzia, ad esempio, dall’arterite temporale di Horton, che coinvolge esclusivamente

l’arteria temporale e si arresta inspiegabilmente al cambio di diametro del vaso, senza interessare quelli del

sistema nervoso centrale. Le vasculiti dei medi vasi restano comunque patologie rare, con manifestazioni

cliniche spesso sovrapponibili, ma ciascuna presenta specifiche caratteristiche o biomarcatori che ne facilitano

l’identificazione.

(PAN) Poliarterite Nodosa

La poliarterite nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante che colpisce arterie di medio e piccolo calibro,

generalmente senza coinvolgimento diretto di reni e polmoni. Il termine “poliarterite” indica il coinvolgimento

di più distretti arteriosi, mentre “nodosa” si riferisce alle tipiche alterazioni vascolari, caratterizzate da

un’alternanza di stenosi e aneurismi che conferiscono un aspetto a “corona di rosario” ai vasi colpiti.

Negli ultimi anni, la PAN è stata meglio caratterizzata e si è scoperto che racchiude più entità patologiche, tra

cui: • PAN associata ad infezione da HBV

• PAN associata a mutazioni genetiche, come deficit di adenosina-deaminasi 2 (DADA2), febbre

mediterranea familiare (FMF), deficit di RAG1/RAG2 o deficit di TAP

• Vasculiti ANCA-associate, in particolare la poliangioite microscopica, la granulomatosi con

poliangioite e la granulomatosi eosinofilica con poliangioite, che in alcuni casi possono presentare

caratteristiche simili alla PAN

Epidemiologia

La PAN è una malattia rara, con una prevalenza stimata di 30 casi per milione di abitanti. Colpisce più

frequentemente gli uomini adulti con esordio tipico intorno ai 50 anni, con un rapporto M:F di 2,5:1.

Eziologia

Le cause della PAN non sono ancora del tutto comprese, ma si riconoscono alcuni fattori scatenanti:

• Infezioni virali: fino al 30% dei casi erano associati all’epatite B (HBV) e al virus dell’epatite C

(HCV), ma grazie alla vaccinazione l’incidenza della forma HBV-correlata è drasticamente diminuita.

• Fattori genetici, come mutazioni di DADA2, FMF, RAG1/2

• Vasculiti ANCA-associate, che in alcune forme possono sovrapporsi alla PAN

Patogenesi

La PAN è caratterizzata da infiltrazione infiammatoria della parete vascolare, che porta a danni vascolari di

varia entità:

• Trombosi e ischemia: la flogosi può causare la formazione di trombi, con occlusione vascolare e infarti

dei distretti a valle. Episodi ischemici ricorrenti sono frequenti.

• Aneurismi: l’infiammazione della parete vascolare porta alla formazione di aneurismi di diametro

variabile, da 1 mm a oltre 1 cm. Se situati in arterie superficiali, possono essere palpabili come noduli.

• Necrosi fibrinoide: il danno vascolare evolve con infiltrazione leucocitaria, distruzione della tonaca

muscolare ed elastica e formazione di aree necrotiche.

Le lesioni della PAN hanno una distribuzione segmentaria (“a salto”), ovvero non colpiscono uniformemente

tutto il vaso, ma alternano aree sane ad aree infiammate.

Manifestazioni Cliniche

La sintomatologia della PAN è ampia e varia in base ai distretti coinvolti:

• Sintomi sistemici: febbre, artrite, mialgia e perdita di peso sono comuni.

• Coinvolgimento cutaneo: livedo reticularis (aspetto marmorizzato della pelle per alterazioni

vascolari), noduli sottocutanei palpabili (corrispondenti ad aneurismi infiammatori), lesioni simil-

purpura (palpabili, a differenza di quelle trombocitopeniche).

• Sistema nervoso: la polineurite multipla è frequente e si manifesta con formicolii, parestesie e deficit

motori per infiammazione dei vasa nervorum.

• Apparato gastrointestinale: ischemie transitorie che si manifestano con angina abdominis (dolore post-

prandiale per insufficiente apporto ematico), infarti intestinali e perforazioni con rischio di peritonite

acuta.

• Orchite asettica: infiammazione ischemica dei vasi testicolari o ovarici, associata a edema, ma senza

infezione batterica. È una delle manifestazioni quasi patognomoniche della PAN.

• Reni: non è coinvolto il parenchima renale, ma si osservano infarti renali, ipertensione arteriosa e

aneurismi delle arterie arcuate.

• Cuore: possono verificarsi episodi di ischemia cardiaca, scompenso cardiaco e infarti miocardici.

Una caratteristica distintiva della PAN è l’assenza di coinvolgimento polmonare e glomerulare, che aiuta

nella diagnosi differenziale con le vasculiti ANCA-associate.

Diagnosi

Per confermare la diagnosi, è necessario escludere altre condizioni con sintomatologia simile (vasculiti

infettive, sindromi paraneoplastiche, trombosi, aterosclerosi).

La classificazione della PAN prevede la presenza di almeno 3 criteri su 10, tra cui: febbre prolungata,

ipertensione arteriosa, livedo reticularis, polineuropatia, angina abdominis, orchite, alterazioni angiografiche

tipiche, ecc.

Prognosi e Fattori di Rischio

Se diagnosticata precocemente e trattata adeguatamente, la PAN ha una buona prognosi, soprattutto nelle

forme secondarie ad infezioni, che tendono a non recidivare una volta eliminata la causa. Tuttavia, alcune

forme genetiche possono avere un decorso più severo.

La gravità dipende dagli organi coinvolti: ischemie renali, cardiache, cerebrali o gastrointestinali peggiorano

notevolmente la prognosi.

Il Five-Factors Score (FFS) aiuta a identificare i pazienti a rischio più alto. Un peggioramento della prognosi

è associato a:

• Danno renale con creatinina >1,58 mg/dL

• Proteinuria >1 g/die

• Coinvolgimento gastrointestinale severo

• Coinvolgimento cardiaco (infarto o scompenso)

• Coinvolgimento neurologico

Poliangioite Microscopica (MPA)

La poliangioite microscopica (MPA) è una vasculite necrotizzante sistemica, non granulomatosa e ANCA-

associata, caratterizzata da scarsi depositi di immunoglobuline (pauci-immune). Colpisce principalmente vasi

di piccolo calibro (arteriole, capillari e venule) ma può estendersi anche ai vasi di medio calibro. È considerata

la “sorella minore” della poliarterite nodosa (PAN), con cui condivide alcune caratteristiche, ma si distingue

per il frequente coinvolgimento renale e polmonare.

Gli ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) sono autoanticorpi diretti contro componenti

citoplasmatiche dei neutrofili. Si distinguono in base al loro pattern di colorazione in immunofluorescenza:

• c-ANCA (citoplasmatico): colorazione diffusa nel citoplasma dei neutrofili

• p-ANCA (perinucleare): colorazione ristretta al perinucleo

Nella MPA, gli ANCA più frequentemente coinvolti sono i p-ANCA (70%), mentre i c-ANCA sono rari. Gli

ANCA sono responsabili dell’attivazione dei neutrofili, che degranulano e rilasciano mediatori pro-

infiammatori, contribuendo al danno vascolare.

Le altre vasculiti ANCA-associate comprendono:

• Granulomatosi con poliangioite (GPA, ex-Wegener)

• Granulomatosi eosinofilica con poliangioite (EGPA, ex-Churg-Strauss)

Epidemiologia

La MPA è leggermente più frequente negli uomini, con un’età media di insorgenza compresa tra 50 e 60 anni.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni della MPA variano in base ai distretti colpiti, con un coinvolgimento tipico di reni, polmoni

e cute:

• Coinvolgimento renale (molto frequente, differenza chiave con PAN): causa una glomerulonefrite

rapidamente progressiva (GNF-RP) con deterioramento veloce della funzione renale fino

all’insufficienza renale.

• Coinvolgimento cutaneo: lesioni maculo-papulari e purpuriche palpabili agli arti inferiori, spesso

accompagnate da livedo reticularis, che indica un’alterazione della circolazione cutanea.

• Coinvolgimento polmonare (manifestazione più grave): si presenta con alveolite emorragica acuta,

espressione della capillarite polmonare. I pazienti possono sviluppare emottisi e anemia senza segni

evidenti di sanguinamento gastrointestinale o emolisi.

• Quadro radiologico: alla radiografia del torace si osservano opacità alveolari, mentre alla TC torace

compare il tipico aspetto a vetro smerigliato (ground-glass), indicativo di accumuli ematici nei

polmoni.

Nella MPA il coinvolgimento polmonare e renale è tipico e aiuta nella diagnosi differenziale con altre vasculiti.

Diagnosi Differenziale tra MPA e PAN

La poliangioite microscopica (MPA) e la poliarterite nodosa (PAN) condividono alcune caratteristiche

cliniche, ma si distinguono per alcuni aspetti fondamentali:

• Coinvolgimento vascolare: nella MPA vengono colpiti prevalentemente i vasi di piccolo calibro,

mentre nella PAN quelli di medio calibro.

• Interessamento renale: nella MPA si ha quasi sempre una glomerulonefrite rapidamente progressiva

(90-95%), mentre nella PAN il rene è solitamente risparmiato.

• Coinvolgimento polmonare: la MPA può interessare i polmoni con una capillarite emorragica, mentre

la PAN non coinvolge mai il polmone.

• Positività ANCA: la MPA è ANCA-associata (p-ANCA nel 70% dei casi), mentre la PAN è

generalmente ANCA-negativa.

Un’altra diagnosi differenziale importante è tra MPA e granulomatosi con poliangioite (GPA): la GPA è

caratterizzata dalla presenza di flogosi granulomatosa, mentre nella MPA manca il granuloma.

Vasculite di Kawasaki

La vasculite di Kawasaki è una vasculite post-infettiva dei medi vasi, che colpisce prevalentemente i bambini

sotto i 5 anni. È una patologia reattiva che si sviluppa spesso in seguito a infezioni virali, in particolare da

coronavirus.

Manifestazioni Cliniche

La malattia di Kawasaki presenta sintomi sistemici infiammatori, con una tetrade tipica:

• Rash cutaneo esantematico: simile alla scarlattina, con lingua a fragola.

• Linfoadenopatia laterocervicale.

• Mucosite con enantemi: può causare desquamazione delle labbra e polpastrelli.

• Congiuntivite bilaterale non purulenta.

Una complicanza grave della Kawasaki è il coinvolgimento cardiaco (20-30%), con rischio di aneurismi

coronarici (5% dei casi), che possono manifestarsi subito o a distanza di anni.

Diagnosi

La diagnosi si basa sulla presenza dei sintomi clinici caratteristici e sull’esclusione di altre malattie

esantematiche pediatriche. Nei casi sospetti, si eseguono ecocardiogramma e monito