Riassunto esame fondamenti neurobiologici e genetici, Prof. Missaglia Sara, libro consigliato Fondamenti delle neuroscienze e del comportamento, E. R. Kandel

CONTARE E NUMERARE I CROMOSOMI

I cromosomi metafasici possono essere facilmente contati. Essi vengono numerati

secondo la convenzione internazionale indicata dalla Conferenza di Parigi (1971). Il

numero totale dei cromosomi di un cariotipo, e il tipo di eterosomi (cromosomi

sessuali) viene così indicato:

• Cariotipo umano femminile normale: 46, XX;

• Cariotipo umano maschile normale: 46, XY;

• Cariotipo umano femminile con un autosoma in più: 47, XX;

• Cariotipo umano femminile con un eterosoma in più: 47, XXX;

• Cariotipo umano maschile con due eterosomi in più: 48, XXXY.

Le trisomie eterosomiche non funzionano come quelle autosomiche (es: trisomia

21): a livello fenotipico, i soggetti affetti da trisomie eterosomiche sono quasi del

tutto normali. Ad esempio, una donna XXX a livello fenotipico non ha sintomi

particolari perché 2 dei suoi cromosomi X vengono inattivati nei corpi di Barr.

Anomalie numeriche -> variazioni nel numero dei cromosomi del cariotipo

➢ umano normale (cariotipo euploide). Possono essere di due tipi:

• Poliploidia -> aumento del numero dei sets completi di cromosomi. Non

esistono poliploidie nell’essere umano.

Triploidia (3n)

- Tetraploidia (4n).

-

• Aneuploidia -> variazione (aumento o diminuzione) del numero dei

singoli cromosomi.

Monosomia (un solo cromosoma omologo);

- Trisomia (tre cromosomi omologhi);

- Tetrasomia (quattro cromosomi omologhi).

-

Anomalie (o aberrazioni strutturali) -> modificazione nella struttura di uno o

➢ più cromosomi del cariotipo umano normale. Le anomalie di struttura che più

comunemente possono essere osservate nei cariotipi umani sono dovute a:

• Delezioni;

• Inversioni;

• Traslocazioni. 75 Appunti di Marta Cavagnini | @hellonotez su Etsy

ANEUPLOIDIA

è

L'aneuploidia la variazione nel numero di singoli cromosomi omologhi presenti nel

cariotipo diploide, può riguardare sia gli autosomi che i cromosomi sessuali. Si

distingue in:

Aneuploidia autosomica

➢ • Monosomia è

Monosomia 21 (unica monosomia nota tra i nati vivi, rarissima).

-

• Trisomia -> le sole che hanno una frequenza rilevabile tra i nati vivi

sono: Trisomia 13 sindrome di Patau

o (circa 1 su 10.000 neonati);

- Trisomia 18 sindrome di Edwards

o (circa 1 su 5000 neonati);

- Trisomia 21 sindrome di Down

o (circa 1 su 700 neonati).

-

Aneuploidia eterosomica

➢ • Monosomia -> l'unico dei due possibili casi che si riscontra tra i nati vivi

sindrome di Turner

è –

il 45, X (o 45, XO ), con una frequenza di circa 1

su 2700 nate.

• Trisomia -> si possono riscontrare i seguenti rari casi:

47, XXX (circa 1 su 800 neonate);

- sindrome di Klinefelter

47, XXY o (circa 1 su 700 neonati);

- 47, XYY (circa 1 su 700 neonati).

-

• Tetrasomia -> si possono riscontrare i seguenti rari casi:

48, XXXX;

- 48, XXXY;

- 48, XXYY;

- 48, XYYY.

-

• Pentasomia -> sono stati riscontrati i seguenti rari casi:

49, XXXXX;

- 49, XXXXY;

- 49, XXXYY;

- 49, XXYYY;

- 49, XYYYY.

-

Possono essere individuate con le analisi prenatali.

Sindrome di Patau o trisomia 13 -> frequenza: 1/7000;

• Sindrome di Edwards o trisomia 18 -> frequenza: 1/5000;

• Sindrome di Down o trisomia 21 -> frequenza: 1/2000-1/45;

• 76 Appunti di Marta Cavagnini | @hellonotez su Etsy

SINDROME DI DOWN (TRISOMIA 21)

E' la più comune e meglio studiata delle sindromi da trisomia autosomica, e fu la

prima anomalia cromosomica ad essere riconosciuta come tale (J. Lejeune e

collaboratori, 1959). Deve il suo nome al medico Langdon Down, che nel 1867

descrisse per primo alcune caratteristiche di una forma di ritardo mentale che egli

chiamò "mongolismo". Fisicamente, gli individui affetti da sindrome di Down sono

facilmente riconoscibili. Caratterialmente sono individui spesso molto affettuosi,

anche se il carattere dipende da come vengono cresciuti. I soggetti affetti da

sindrome di Down non hanno problemi legati alla fertilità -> se una cellula germinale

ha 3 copie del cromosoma 21, questa persona avrà dei gameti al 50% con 2

cromosomi 21 (e quindi i figli saranno affetti da sindrome di Down), mentre il 50%

non

con un singolo cromosoma (e quindi i figli saranno affetti da sindrome di Down).

Le persone con sindrome di Down possono quindi avere figli normali. L'insorgenza

è

della sindrome di Down dovuta a una non-disgiunzione dei due omologhi durante la

meiosi, con conseguente formazione di un gamete portatore di due cromosomi 21

(invece di migrare ai poli opposti, i due omologhi migrano verso lo stesso polo).

Recenti studi hanno dimostrato che questo “errore” avviene nell’80% dei casi

durante la meiosi I e, per circa il 75% durante la formazione dei gameti femminili

è

(oogenesi). Ciò dovuto all'età dei gameti: quelli maschili vengono prodotti nuovi tutti

i giorni, dalla pubertà in poi. I gameti femminili, invece, cominciano a maturare

durante l'embriogenesi femminile, dopodiché la loro maturazione si arresta e

riprende durante la pubertà, maturando uno al mese. A differenza dei gameti

maschili, quindi, i gameti femminili hanno l'età della donna: man mano che gli ovuli

invecchiano aumenta la probabilità che ci siano degli errori durante la divisione

è

perché più le cellule invecchiano, più probabile che abbiano problemi durante i

meccanismi molecolari.

Il rischio che un bambino nasca affetto da sindrome di Down cresce quasi

esponenzialmente con l'età della madre. E' dell'ordine di 1 su 2000 figli a 20 anni, di

1 su 1000 a 30 anni , e sale a più di 1 su 300 a 35 anni e a 1 su 100 figli quando l'età

77 Appunti di Marta Cavagnini | @hellonotez su Etsy

è

materna compresa tra i 40 e i 45 anni, per arrivare a meno di 1 su 50 dopo i 45

anni. L'età paterna non sembra invece avere una influenza significativa sulla

frequenza della sindrome di Down.

QUADRO CLINICO:

Ritardo nello sviluppo fisico e psichico: il QI medio misurato con il test di Binet

• è

in bambini dai 3 ai 9 anni affetti da sindrome di Down inferiore a 50.

Dismorfia craniofacciale: brachicefalia, epicanto (piega particolare

• dell'occhio), radice del naso appiattita, lingua grossa e spesso protudente,

denti piccoli a disposizione irregolare.

I bambini appaiono ipotonici (basso tono muscolare) e di altezza inferiore

• alla media dei coetanei.

Malformazioni cardiache in circa il 40-50% dei neonati.

• Predisposizione a sviluppare la leucemia da 3 a 18 volte superiore a quella dei

• soggetti normali. Sul cromosoma 21 ci sono una serie di geni legati allo

sviluppo dei leucociti. è

L'aspetto degli organi genitali esterni ed interni normale e i soggetti sono

• fertili o subfertili.

SINDROME DI EDWARDS (TRISOMIA 18)

E' stata originalmente descritta da J.H. Edwards e collaboratori nel 1960. Quadro

fenotipico:

• Peso alla nascita inferiore alla media;

• Ritardo nello sviluppo psicofisico;

• Accavallamento delle dita delle mani con impianto distale del pollice;

• Malformazioni degli arti inferiori e dei piedi;

• Deformità dello sterno -> impedisce che la respirazione avvenga in maniera

fisiologica;

• Anomalie cardiache.

Il 90% dei bambini affetti muore nei primi sei mesi di vita per problemi cardiaci o

polmonari. 78 Appunti di Marta Cavagnini | @hellonotez su Etsy

SINDROME DI PATAU (TRISOMIA 13)

Fu riconosciuta per la prima volta da K. Patau e collaboratori nel 1960. Alla nascita i

bambini affetti da sindrome di Patau sono più piccoli rispetto alla media e hanno

una serie di problematiche:

Microcefalia e microftalmia;

• Labbro leporino;

• Polidattilia;

• Malformazioni cardiache, dell'apparato digerente e urinario -> sono queste a

• determinare la morte;

Anomalie genitali

• Maschi: criptorchidismo e anomalie scrotali,

o Femmine: utero bicorne, ipertrofia del clitoride, doppio condotto

o vaginale;

Ritardo mentale.

• è è

La sopravvivenza scarsa, varia a seconda del sesso, ed più favorevole per le

femmine. La maggior parte dei pazienti muore a 3-6 mesi di vita, a causa di

problemi cardiaci e/polmonari. Uno studio sulla sindrome di Patau riporta che:

Ad un anno di età il 38% degli individui era vivente;

- A 5 anni il 13% degli individui era vivente;

- a 10 anni il 3% degli individui era vivente;

- è

Il più vecchio soggetto al momento della ricerca aveva 9 anni ed vissuto fino

- ad 11 -> probabilmente si trattava di un "mosaico", ovvero la mutazione non

era presente in tutte le cellule.

è

La media di vita stata di 12,8 mesi: nei maschi 3,6 mesi, mentre nelle femmine

20,4 mesi -> probabilmente ci sono dei fattori di protezione legati agli estrogeni (e

le femmine ne producono di più).

Sindrome di Turner (45, X o 45, XO) -> frequenza: 1/2700 (f);

• Sindrome di Klinefelter (47, XXY) -> frequenza: 1/500 (m).

• 79 Appunti di Marta Cavagnini | @hellonotez su Etsy

SINDROME DI TURNER (45, X)

Nel 1938 Turner descrisse per la prima volta una sindrome caratterizzata da

fenotipo femminile, piccola statura, assenza di pubertà con conseguente

amenorrea primaria e sterilità, e da alcune malformazioni somatiche, quali collo

corto e ingrossato e deformazione del torace, che presenta un diametro

eccessivamente largo rispetto a quello della pelvi, altezza ridotta (1,35-1,40m) ->

conformazione che richiama alcune caratteristiche maschile. Il cariotipo anomalo

(45, X), responsabile della sindrome, venne identificato nel 1959 da Ford e

è

collaboratori. L'intelligenza normale o, talvolta, leggermente subnormale. La

sindrome diventa chiaramente manifesta nella pre-adolescenza, durante la quale

si osserva che i genitali esterni rimangono infantili, i caratteri sessuali secondari

non si sviluppano, e le ovaie non maturano né oociti né follicoli -> sono soggetti

sterili. L’aspettativa di vita media si aggira tra i 40 e i 50 anni. Una somministrazione

precoce dell'ormone della crescita (tra i 5 e i 6 anni) può permettere alle bambine

affette da sindrome di Turner di crescere fino a 10 cm di altezza in più e di

rafforzare l'apparato osseo -> non si può invece intervenire sulla sterilità. Hanno

problemi importanti al sistema circolatorio e problemi psicologici legati all'infertilità

è

(per cui spesso necessaria la psicoterapia).

SINDROME DI KLINEFELTER (4