Regolazione glicolisi

Regolatori allosterici della glicolisi

ATP: NEGATIVO - regolatore allosterico perché se ho già prodotto una grande quantità di ATP non c'è bisogno di continuare la glicolisi.

AMP: POSITIVO - regolatore allosterico perché se ho una grande quantità di AMP vuol dire che devo ancora produrre energia e quindi si attiva la PFK1 per incrementare la glicolisi.

CITRATO: NEGATIVO - regolatore allosterico perché il citrato è il primo metabolita del ciclo di Krebs e se ho un'alta concentrazione di citrato vuol dire che ho già effettuato abbastanza glicolisi e quindi inibisco l'enzima per bloccarla.

FRUTTOSIO-2,6-BIFOSFATO: POSITIVO - regolatore allosterico della glicolisi e sarà anche un regolatore allosterico della gluconeogenesi, ma negativo. Il fruttosio-2,6-bifosfato è sintetizzato dall'enzima PFK2 che a sua volta è un regolatore allosterico della PFK1.

PFK2

BIFUNZIONALE: L'enzima è un enzimaCHINASICA,

1. Ha attività fosforilando il fruttosio-6-fosfato a fruttosio-2,6-bifosfato FOSFATASICA,

2. Ha attività idrolizzando il fruttosio-2,6-bifosfato afruttosio-6-fosfato

Queste 2 funzioni che l'enzima può svolgere si regolano a vicenda e quando è attiva una l'altra è inibita e viceversa: durante la glicolisi è attivata la sua funzione chinasica e inibita quella fosfatasica; mentre durante la gluconeogenesi è attivata la funziona fosfatasica e inibita quella chinasica

Questo enzima PFK2 esiste perciò in 2 forme, una forma fosforilata e una forma defosforilata, e in base alla forma che assume svolge una delle 2 funzioni, espressa sotto l'azione di un determinato ormone (regolazione ormonale): DEFOSFORILAZIONE

Sotto azione dell'INSULINA verrà inviato un segnale di =PP, verrà attivata una fosfatasi, detta che andrà a convertire la

formafosforilata in quella defosforilata dell’enzima PFK2 = quando l’enzima èCHINASICA ATTIVA,in forma defosforilata ha l’attività mentre quellafosfatasica inattiva, e perciò andrà a convertire il fruttosio-6-fosfato inATTIVATORE della glicolisifruttosio-2,6-bifosfato: l’insulina è perciò uncome il fruttosio-2,6-bifosfato che regola positivamente la PFK1 einduce così la fosforilazione del fruttosio-6-fosfato a fruttosio-1,6-bifosfato.

GLUCAGONE e ADRENALINA• Sotto azione di verrà invece inviato un segnaleFOSFORILAZIONE PKAdi = viene attivata una chinasi detta che andrà aconvertire la forma defosforilata nella forma fosforilata dell’enzimaFOSFATASICAPFK2 = quando l’enzima è in forma fosforilata ha l’attivitàATTIVA e quella chinasica inattiva e perciò andrà a convertire il fruttosio-2,6-bifosfato in fruttosio-6-fosfato: il glucagone e

forma M e attiva. La PKM2, invece, è costitutivamente attiva e non è soggetta a regolazione tramite fosforilazione. La regolazione della piruvato-chinasi è fondamentale per il controllo del metabolismo del glucosio. Quando c'è un'elevata concentrazione di glucosio nel sangue, l'insulina viene rilasciata e attiva la fosfatasi PP, che defosforila la PKM1, rendendola attiva. Questo permette al piruvato di essere convertito in acetyl-CoA e di entrare nel ciclo di Krebs per la produzione di energia. Al contrario, quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, il glucagone viene rilasciato e attiva la chinas PKA, che fosforila la PKM1, rendendola inattiva. Questo blocca la conversione del piruvato in acetyl-CoA e promuove la gluconeogenesi, cioè la produzione di glucosio a partire da altre molecole come lattato, aminoacidi e glicerolo. La regolazione della piruvato-chinasi è quindi cruciale per mantenere l'omeostasi del glucosio nel corpo. L'adrenalina, come detto in precedenza, agisce come inibitore della glicolisi e attivatore della gluconeogenesi, quindi può influenzare indirettamente la regolazione della piruvato-chinasi.

forma Mattiva. REGOLAZIONE ORMONALE

Come abbiamo visto questa regolazione ormonale ha molteplici proteine bersaglio, tra queste troviamo:

• PFK2
• PIRUVATO-CHINASI
• GLICOGENO FOSFORILASI

La regolazione ormonale procede per lo più con lo stesso meccanismo, un esempio è la regolazione della PKA, odentica per tutte le proteine bersaglio viste.

PKA

Come prima cosa la PKA è una chinasi che viene attivata dall'ormone GLUCAGONE (fegato) e ADRENALINA (muscolo), che hanno stessa funzione ma la svolgono in momenti e in luoghi diversi: l'ormone invia un segnale che viene recepito dal recettore GPCR, costituito da 7 domini intramembrana, che va a modificare la sua conformazione interagendo con proteine G trimeriche che attivano un segnale.

Questo cambiamento conformazionale del recettore e la sua interazione con l'AMP queste proteine G porta così all'attivazione di un enzima specifico, CICLASI, l'AMP CICLICO o che va a sintetizzare una molecola molto particolare, cAMP.

SECONDO MESSAGGERO, una sorta di secondo segnale, ed è un cioè un messaggero che segnala un determinato messaggio all'interno della cellula, in uno spazio dove i primi messaggeri che sono gli ormoni, non possono entrare, e questo segnale spesso culmina nel nucleo con la regolazione genica.

Il cAMP è un AMP che però presenta un legame fosfodiesterico ciclico tra l'estremità 3' e l'estremità 5', e questo cAMP si forma sotto l'azione di una ADENILATO CICLASI che va a idrolizzare l'ATP in cAMP e Pirofosfato; questo legame FOSFODIESTERICO CICLICO è molto instabile e perciò non dura a lungo nella cellula, solo il tempo di dire a questa come comportarsi.

Questo cAMP sintetizzato da questa AMP ciclasi, è un segnale interno alla cellula, che porta ad un interazione tra questo cAMP e la proteina PKA.

La PKA presenta 4 subunità, 2 subunità catalitiche e 2 subunità regolatorie.

cioeinibitorie: il cAMp quando interagisce con la PKA si lega alle 2 subunitàregolatorie, in particolare, si associano rispettivamente 2 molecole di cAMPper 1 singola subunità inibitoria. Nel momento in cui si haquesta associazionecAMP-subunitàregolatoria si ha il rilasciodelle 2 subunitàcatalitiche, in modo chequesta PKA possa andarea svolgere sua funzione dichinasi, cioè difosforilare; infatti, finchesubunità catalitica èlegata a quella regolatoriaquesta è inibita, mentrequando vi si lega l’AMPciclico si ha il suo distaccoe perciò la sua attivazionead attività difosforilazione.Questa attività chinasica della PKA può avere però un effetto diverso sullerispettive molecole bersaglio, a volte la fosforilazione va ad attivare laproteina, come nel caso dell’enzima PFK2 e della glicogeno-fosforilasi, altrevolte la fosforilazione va ad inibire la sua azione, come nel caso dell’enzimapiruvato-chinasi.