Recettori Gaba ergici e antiepilettici

FARMACI ANTIEPILETICI AD AZIONE GABAergica

Sul recettore GABAA funzionano benzodiazepine e barbiturici, utilizzati per deprimere il SNC.

Inducendo un effetto deprimente sul SNC consente di avviare, ad esempio, un’anestesia

generale,

per poi andare avanti con altri anestetici più specifici e ad effetto più prolungato.

Tanti altri farmaci impiegati nella terapia dell’epilessia hanno il sistema del GABAA come target:

es

acido valproico stimola la carbossilasi dell’acido glutammico (che forma GABA), inibiscono la

GABA-T (GABA transaminasi, che degrada GABA), poi il g-vinil GABA (antiepilettico) che anche

inibisce la GABA-T e la Tiagabina, che inibisce la ricaptazione sinaptica del GABA, agendo in

maniera selettiva su un trasportatore che è il GAT-1: ciò significa che più GABA rimane sullo

spazio

sinaptico e può agire sui propri recettori. Un altro antiepilettico che in parte agisce sul recettore

GABA è Topiramato, che aumenta la frequenza di apertura del canale del cloruro, inibisce i

canali

voltaggio dipendenti del calcio, ha azioni antagoniste sui recettori AMPA e Kainato e inibisce i

canali voltaggio dipendenti del sodio.

Anche gli anestetici generali (come i barbiturici) a concentrazioni terapeutiche funzionano su

tale

canale come modulatori allosterici positivi e a più alte concentrazioni funzionano aprendo

direttamente il canale.

Il meccanismo d’azione degli anestetici veniva esclusivamente attribuito ad una azione non

specifica di

disorganizzazione della matrice lipidica della membrana con ostacolo alla conduzione nervosa.

Infatti la

potenza anestetica ben si correla con la liposolubilità dei diversi composti.

Tutti gli anestetici generali (dati per via parenterale: inalatoria o endovenosa) e induttori di

incoscienza

funzionano su tre fondamentali target:

-un sito del canale GABAA, aumentando l’affinità del sito per GABAA stesso o aprendo

direttamente il

canale a concentrazioni superiori

-come bloccanti del recettore canale NMDA

-come bloccanti del recettore canale nicotinico

Oltre agli anestetici generali, anche i neurosteroidi (metaboliti del progesterone) sono stati

identificati come ligandi sul recettore GABAA, comportandosi come modulatori allosterici del

canale GABAA o aprendo direttamente il canale a più alte concentrazioni.

Il sito di legame sul recettore GABAA sarebbe sulla subunità gamma all’interfaccia del canale

con i lipidi di

membrana, dove anche hanno il sito di legame gli anestetici e l’alcool.

Quest’idea che gli ormoni steroidei potessero avere azioni deprimenti del SNC ovvero avere

delle azioni

sedative, ipnotiche e anticonvulsivanti fu descritta fin dalla prima metà del novecento, ma sono

nel 1984 è

stato osservato sperimentalmente che per alcuni steroidi prodotti a livello del SNC il

meccanismo non era

convenzionale su recettori intracellulari: trascrizionale ma rapido abbastanza da suggerire un

effetto su un

recettore-canale.

La loro azione anticonflittuale, come con le benzodiazepine, nei test di conflitto nel ratto ha

suggerito che

gli steroidi e in particolare i neurosteroidi possano essere un sistema regolatorio endogeno sullo

stato di

stress e ansia. Quindi alcuni composti neurosteroidei si comportano come ansiolitici come le

benzodiazepine che agiscono sul sito allosterico.

Anche l’etanolo potenzia sicuramente gli effetti ipnoinduttori delle benzodiazepine e dei

barbiturici. Ha comunque effetti inferiori a quelli delle benzodiazepine. Le azioni di etanolo

venivano come per gli anestetici generali attribuite esclusivamente ad azioni aspecifiche di

disorganizzazione della matrice lipidica con aumento della fluidità della stessa. Informazioni più

recenti hanno indicato che etanolo, come gli anestetici generali, agisce dentro dentro o

all’interfaccia del canale. In particolare è attivo sui canali GABAA delle aree cerebellari, spinali e

corticali.

A livello cellulare l’effetto dell’etanolo è puramente depressorio. Le sue azioni inibitorie sono

attribuite a:

-aumento dell’azione mediata da GABAA in maniera simile alle benzodiazepine, cioè

aumentando l’affinità

del recettore per GABA stesso e aumentando così la frequenza di apertura del canale

-inibisce la funzione mediata dal recettore NMDA per gli amminoacidi eccitatori

-secondariamente alla riduzione di attività elettrica, inibisce l’ingresso di calcio attraverso i

canali

voltaggio dipendenti

A quest’ultima azione è attribuita la diminuzione della liberazione di trasmettitori che esso

induce

Effetti di etanolo

A basse dosi le azioni di “reward” ovvero ricercate e gratificanti che spingono a bere alcol

consistono in

euforia, riduzione dell’ansia, disinibizione, aumento della socievolezza. Tali azioni sono attribuite

al fatto

che analogamente ai farmaci dell’abuso aumenta la trasmissione dopaminergica. In particolare

l’alcol

aumenta l’azione GABA mediata inibitoria di neuroni inibitori su neuroni dopaminergici nelle

aree

mesolimbiche, mesocorticali che sono involte nei processi di gratificazione. Una intossicazione

acuta da

etanolo presenta i seguenti sintomi: eloquio indistinto, incoordinazione muscolare motoria,

aumentata

fiducia in sé stessi e euforia, la maggior parte diventa più rumorosa e estroversa, altri più chiusi

e solitari.

Elevati livelli di intossicazione determinano umore labile con stati di euforia e malinconia,

atteggiamenti

aggressivi o sottomessi che spesso si alternano tra loro.

Astinenza e consumo cronico di alcol: complicanze

Il consumo cronico di alcol può portare a sintomi astinenziali che si verificano in seguito alla

brusca

sospensione della sostanza, in genere nel consumatore cronico compaiono già 6-30 ore dopo

l’assunzione.

La tipologia e l’intensità dei sintomi astinenziali sono collegate al grado di assuefazione e

dipendenza

raggiunto dal soggetto. Si sperimentano diverse fasi:

-Astinenza alcolica non complicata (AANC): ha inizio dopo 6-8 ore dall’ultima assunzione di acol

e può

durare fino ad una decina di giorni. Comprende disturbi gastrointestinali, ansia, tachicardia,

ipertensione

tremori e irritabilità.

-Allucinosi alcolica (AA): può manifestarsi dopo 24 ore dalla sospensione della sostanza. Ai

sintomi

dell’AANC si possono aggiungere anche allucinazioni visive e uditive e alterazioni

comportamentali.

-Delirio di astinenza alcolica (DAA): è il terzo stadio dell’astinenza. Può comparire a circa 48-72

ore

dalla sospensione della sostanza alcolica e può comportare convulsioni di tipo epilettico. In

questa fase si

può sviluppare il cosiddetto Delirium Tremens, che si manifesta in alcolisti con una lunga storia

di abuso.

Il delirium consiste in una situazione di profonda confusione e disorientamento, con febbre,

vivide

allucinazioni (anche tattili), sudorazione, aumento della frequenza cardiaca, ipertensione.

Situazioni del

genere richiedono tempestiva assistenza medica in ambito ospedaliero, anche in

considerazione dei rischi

di arresto cardiaco. Da tenere inoltre presente che i sintomi di astinenza alcolica possono

essere

mascherati dal contestuale uso di benzodiazepine e manifestarsi dunque con ritardo, alla

sospensione di

queste ultime.

La carenza di tiamina (vitamina B1), tipica nei consumatori cronici, causa principalmente

alterazioni nel

metabolismo dei carboidrati. Le prime fasi della carenza di tiamina già dopo pochi giorni sono

caratterizzate da sintomi non specifici che possono essere facilmente fraintesi o trascurati. I

segni clinici in

questo caso includono anoressia, perdita di peso, cambiamenti comportamentali (apatia,