Prima parte Tossicologia

Tossicologia

Introduzione

Secondo i dati della O.M.S. (Organizzazione mondiale della sanità), circa l'80% della popolazione mondiale si affida ai sistemi della medicina tradizionale a base di erbe. Una stima della O.M.S. indica inoltre che delle 75000 specie di piante che vengono utilizzate, solo di 5000 di loro si ha un riscontro scientifico di efficacia.

Dei prodotti a base di piante abbiamo:

• Prodotti destinati ad un impiego fitoterapico e quindi capaci di modificare, correggere o ripristinare funzioni organiche dell'uomo, tali preparati sono farmaci a tutti gli effetti.
• Prodotti finalizzati ad effetti di tipo salutistico, destinati quindi a favorire il normale funzionamento dell'organismo mediante azioni di tipo fisiologico; per la commercializzazione sono stati in seguito assimilati agli integratori alimentari e sono quindi di libera vendita.

Droghe vegetali

Storia

• 4000 a.C.: Prime conoscenze sulle azioni benefiche di alcune piante.
• Circa 1500: Paracelso dimostra che i medicamenti vegetali non sono entità terapeutiche inscindibili, ma il principio attivo che ne determinava l'attività benefica poteva essere estratto e usato come e meglio dei medicamenti vegetali stessi.
• Inizi 1800: Validazione scientifica delle intuizioni di Paracelso; si scopre che ci sono i costituenti attivi delle piante medicinali. Nel 1803 viene isolata la morfina.
• 1889: Si ottiene per sintesi il primo alcaloide: la coniina.
• Susseguirsi di tentativi per ottenere farmaci di sintesi.
• Sviluppo dell'industria farmaceutica: i suoi prodotti sempre più numerosi vanno a sostituire le droghe vegetali.
• Periodo di declino ma contemporaneamente approfondimenti sulla valenza terapeutica delle piante.
• Ritorno in auge dell'erboristeria dopo studi approfonditi sui meccanismi d'azione e la tossicità dei farmaci.

I fattori a vantaggio della diffusione dei medicinali

• Una forma più pura e stabile del principio attivo contenuto nelle piante e quindi una maggiore costanza d'azione che offre la possibilità di stabilire un pesato rapporto tra dose e attività desiderata.
• L'industria farmaceutica ha sviluppato la sintesi chimica che ha permesso di avere a disposizione nuove e sempre più attive molecole di interesse terapeutico.
• I medici hanno imparato facilmente a prescrivere specialità medicinali piuttosto che a prescrivere preparazioni galeniche più o meno elaborate con indicazioni precise per il preparatore e per il paziente.
• Il paziente preferisce il farmaco di sintesi molto più attivo e dall'effetto più immediato.

Droghe vegetali: il ritorno

• Bisogno di realizzare terapie che diano beneficio terapeutico senza effetti indesiderati.
• Farmacofobia: si preferisce rivolgersi a farmaci naturali, meno costanti negli effetti medicamentosi, ma meglio tollerati e comunque potenzialmente utili.
• È stato evidenziato che l’azione farmacologica del principio attivo non sempre si identifica con quella della pianta di partenza.
• Questo ritorno è anche facilitato dalla possibilità di conservare meglio le piante medicinali e i loro prodotti d’estrazione, di utilizzare un prodotto vegetale con un contenuto costante di principi attivi.

Per farmaco intendiamo ogni sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni, funziona mediante un'azione chimica o fisica. Possono avere origine naturale (più principi attivi, forma diluita e presenza di altre sostanze) o di sintesi (un solo principio attivo, in forma concentrata, eccipienti).

Classificazione delle droghe vegetali

• A: Droghe che contengono sostanze attive sul sistema nervoso centrale come l'oppio, la canapa eccetera. L'uso di queste sostanze nella maggior parte dei casi è voluttuario piuttosto che terapeutico. Per tale motivo non sono presenti in erboristeria. Dall’oppio si può ricavare un estratto vegetale contenente tutti i p.a.; in particolare si ricavano tre alcaloidi: Morfina, Codeina e Papaverina. Questi p.a. possono essere utilizzati puri e ancora oggi sono dei componenti di farmaci utilizzati in terapia. La morfina è un analgesico, la codeina la si può trovare sia in associazione con un altro analgesico (codeina+paracetamolo -> coefferalgan) sia negli sciroppi antitussivi, la papaverina non ha né attività analgesica né antitussiva ma è antispasmodica. L’industria non si è limitata ad utilizzarli come p.a. puri ma ha elaborato altre modificazioni come la Loperamide che è il p.a. dell’Imodium (antidiarroico) poiché la Loperamide agisce a livello periferico e non centrale come gli analgesici. Vi è poi l’Eroina che ha uso voluttuario.
• B: Droga ad uso quotidiano come caffè, tè e cacao. Queste droghe contengono sostanze farmacologicamente attive come caffeina, teobromina e teofillina. Vengono utilizzati in tutto il mondo sotto forma di tisane o bevande stimolanti ma la loro assunzione ha solo in rarissimi casi finalità terapeutiche. La teofillina veniva utilizzata per l’asma.
• C: Droghe che contengono sostanze molto attive ma anche molto tossiche capaci di provocare effetti collaterali di una certa gravità (digitale, strofanto, aconito eccetera) sono da utilizzare sotto il diretto controllo del medico, per tale motivo si possono trovare solo in farmacia.
• D: Droghe utilizzate per le loro specifiche proprietà farmacologiche come l'aglio, il cardo mariano, senna, biancospino, valeriana, eccetera. Queste droghe presentano qualità terapeutiche utili per l'ottenimento di determinati effetti. Si possono trovare in erboristeria.
• E: Droghe utilizzate per la loro attività coadiuvante (es. rosa canina per carenza di vitamina C).
• F: Droghe utilizzate per correggere il gusto di preparazioni farmaceutiche e/o per preparare soluzioni ad attività disinfettante del cavo orofaringeo, delle vie respiratorie, eccetera; (menta, arancia).
• G: Droghe utilizzate per abbellire le preparazioni estrattive come tisane e decotti.

Droghe vegetali appartenenti ad una stessa categoria terapeutica possono avere azioni di diverse intensità: Cardiotonica (o inotropo positivo), lassativa, spasmolitica, sedativa. Le droghe ad azione forte sono indubbiamente pericolose perché possono facilmente causare effetti indesiderati e tossici anche se date a dosi terapeutiche. Il biancospino qualitativamente può avere lo stesso effetto ma può essere raggiunto con meccanismi diversi e, visto che ci sono meccanismi diversi alla base, la pericolosità della sostanza può essere diversa. La valeriana è nota per effetto sedativo, il kava e l’oppio non vengono usati.

Dalla pianta al medicamento

La pianta in genere viene utilizzata come medicinale solo dopo una serie di interventi; le sostanze che vengono prodotte dalla pianta possono avere qualità quali-quantitative in funzione di fattori intrinseci ed estrinseci.

Fattori intrinseci

• Specie botanica, variabilità genetica, parte della pianta.

Periodo di raccolta

• Periodo balsamico: Periodo migliore per la raccolta di una pianta, è diverso da pianta a pianta: la variabilità dei principi attivi è infatti correlata al periodo di raccolta della pianta. In generale si osserva che le piante annuali devono essere raccolte a sviluppo completo, mentre le bienni nel secondo anno. Le piante rizomatose o con organi sotterranei che andranno a costituire la droga, è bene raccoglierle in autunno o durante il periodo di quiescenza invernale. Nelle piante perenni, il contenuto di principi attivi in genere aumenta con l’età, anche se esistono eccezioni.

La raccolta della pianta va effettuata non solo guardando la quantità di pa ma anche la qualità. A volte la qualità ha una importanza superiore alla quantità: es olio di Santoreggia, olio che ha concentrazione di pa differente a seconda del periodo di raccolta. Se viene raccolto ad ottobre ha una minore attività antibatterica; se viene raccolto a maggio ha una maggiore attività antibatterica perché più ricco del pa che gli conferisce l’azione antibatterica ma ne ha talmente tanto da rischiare di essere irritante per le mucose. Il pa responsabile dell’attività antibatterica è il Carvacrolo. Il periodo migliore per la raccolta è dunque ad ottobre.

{Questo vuol dire che piante appartenenti anche alla stessa famiglia possono avere effetti molto diversi. Talvolta vi sono mutazioni genetiche spontanee che possono alterare il DNA con conseguente possibile mutamento di fenotipo ma anche delle sue caratteristiche produttive. La selezione genetica è un processo attraverso il quale è possibile scegliere e far riprodurre solo le piante che spontaneamente presentano certe caratteristiche produttive. L'ibridazione si usa per creare piante con caratteristiche diverse da quelle di partenza incrociando varietà della stessa specie o di specie vicine. Si mira a produrre una progenie ibrida con caratteri biochimici e morfologici particolarmente desiderabili per interesse pratico. Anche parti diverse della medesima pianta possono dare effetti diversi (ad esempio il ribes con estratti antinfiammatori dalle foglie o antiallergici dai semi).

Il periodo balsamico è il periodo migliore per la raccolta di una pianta, è diverso da pianta a pianta ed è importante per ottenere la resa migliore dalla droga.}

Fattori estrinseci

• Fattori ambientali come:
  • Luce: In linea generale aumenta la quantità di pa all’interno della pianta.
  • Temperatura: C’è una sofferenza generale della pianta se viene tenuta a temperature troppo alte o troppo basse.
  • Latitudine: Influenza il contenuto di acidi grassi insaturi che aumenta all’aumentare della latitudine. Es una pianta cresciuta in ambiente tropicale ha in prevalenza a grassi saturi; più la pianta viene portata a latitudini elevate, più gli acidi grassi da saturi diventano insaturi.
  • Altitudine: Importante per aumentare il contenuto di p.a. Aumentano in alta montagna le sostanze amare nella genziana e i principi attivi della valeriana che possono variare anche di 100 volte in relazione alla zona di coltivazione. Diminuiscono invece gli alcaloidi dell’aconito e gli oli essenziali in timo e menta. L’aconito di pianura è più attivo di quello raccolto in altura.
  • Umidità: A volte zone troppo piovose possono portare alla dispersione del contenuto di pa solubili in acqua così come carenze di acqua possono influenzare l’attività della pianta poiché quest’ultima cerca di trattenere l’acqua e per principi osmotici può ossidare dei componenti dell’olio che contiene per cercare di trattenere acqua.
  • Mutazioni genetiche indotte: Il contenuto di p.a. di una pianta può essere aumentato modificando il numero di cromosomi o la struttura di un cromosoma.
  • Fattori biotici (allelopatia): Per allelopatia si intende il condizionamento o l’interazione di un essere vivente alla crescita e allo sviluppo di un altro essere vivente mediante la secrezione di sostanze organiche.
  • Terreno: Dalla tessitura al pH fino agli elementi nutritivi.
• Periodo post raccolta (come la conservazione, la preparazione, l'estrazione, la purificazione, la concentrazione) può variare la qualità di una droga.

Conclusione: la droga è il risultato di una pianta coltivata in un certo ambiente. La stessa droga coltivata in zone diverse può essere molto diversa.

Farmacocinetica

Vi sono diverse vie di somministrazione dei farmaci: Le più utilizzate per le preparazioni galeniche sono la via orale e la via transcutanea. La farmacocinetica è la branca della farmacologia che identifica e descrive gli eventi a cui è sottoposto un farmaco (principio attivo) quando viene a contatto con un organismo (fasi: ADME; parametri: biodisponibilità AUC, volume di distribuzione VD, emivita plasmatica di eliminazione T1/2, clearence plasmatica CL). Il p.a deve superare le membrane cellulari (in fase di assorbimento deve superare l’epitelio intestinale; in fase di distribuzione deve uscire dal torrente circolatorio e oltrepassare le membrane cellulari per raggiungere l’organo bersaglio).

Meccanismi di trasporto

• Diffusione passiva: Passaggio di molecole o ioni attraverso la membrana che utilizza esclusivamente il gradiente di concentrazione.
• Diffusione facilitata: Passaggio di molecole o ioni attraverso la membrana che utilizza proteine trasportatrici ma che funziona esclusivamente secondo il gradiente di concentrazione e non richiede energia.
• Endocitosi: Può anche essere mediata da recettore.
• Trasporto attivo: Passaggio di molecole o ioni attraverso la membrana che richiede l'attività di specifiche proteine e il consumo di energia (ottenuta da ATP o da scambiatori e trasportatori).

Quale caratteristica principale influenza il passaggio dei soluti attraverso le membrane? Il coefficiente di ripartizione.

Coefficiente di ripartizione: È una misura del grado di lipofilia di un composto e relativa a come la sostanza si distribuisce in un volume contenente olio e acqua, il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa A e fase acqua B corrisponde al coefficiente di ripartizione della sostanza. È un parametro fondamentale per l'assorbimento attraverso vie di somministrazione che prevedono la presenza di barriere cellulari quali cute o epitelio intestinale. Maggiore è il coefficiente e più rapido è il passaggio del farmaco attraverso tali barriere.

Molecole con basso coefficiente di ripartizione vengono escluse dalla fase lipidica quindi sono in grado di attraversare le membrane cellulari in modo trascurabile. Molecole con alto coefficiente di ripartizione attraversano liberamente le barriere cellulari. Molecole con coefficiente di ripartizione molto alto non diffondono facilmente attraverso le membrane perché tendono ad accumularsi nella matrice lipidica.

La diffusione passiva resta comunque il mezzo di trasporto più utilizzato. La sostanza per passare per diffusione passiva deve essere piccola e lipofila. Ed è regolata dalla legge di Fick:

Flusso molare= (c1-c2)D*A/d

Flusso molare: Velocità del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2.

• C1 e C2 sono le concentrazioni del composto nei due compartimenti.
• D: E il coefficiente di diffusione che dipende dalle caratteristiche chimico fisiche della membrana ed è principalmente determinato dal coefficiente di ripartizione.
• A: L'area della membrana.
• d: Lo spessore della membrana.

La diffusione passiva è tanto più facile quando si è di fronte ad un’area grossa e sottile. Il flusso netto di farmaco attraverso la membrana è quindi tanto maggiore quanto maggiore è la differenza di concentrazione del farmaco nei due compartimenti. Il flusso quindi si riduce nel tempo a mano a mano che le concentrazioni si equilibrano, ogni farmaco ha una velocità di flusso diversa. Il flusso è direttamente proporzionale alla tensione della membrana ed è tanto più efficiente quanto più è sottile la barriera da superare.

Endotelio capillare

Costituisce una barriera cellulare molto labile in quanto caratterizzata da spessore limitato, alta attività di endo-esocitosi e presenza di pori di membrana. Per molecole idrofiliche e polarizzate il passaggio avviene tramite pori e il fattore determinante è quindi la dimensione molecolare del farmaco. I pori sono in parte localizzati a livello delle giunzioni tra cellule endoteliali adiacenti e in parte coincidenti con le regioni descritte come “fenestrate”. La dimensione dei pori varia fino ad un diametro massimo di 10 nanometri, questo limita drasticamente il passaggio di molecole con peso molecolare superiore a 60.000 dalton (corrispondente a quello dell’albumina). Le caratteristiche di permeabilità capillare non sono identiche nei vari organi, sia per differenze di spessore delle cellule endoteliali, sia per diversa dotazione di pori. L'endotelio è permeabile nel fegato e nei reni e molto poco a livello cerebrale in cui non è fenestrato ed è protetto dalla barriera ematoencefalica. Passeranno la barriera ematoencefalica soltanto sostanze piccole lipofile.

La penetrazione a livello del SNC è influenzata da questi fattori:

• Legame con le proteine plasmatiche (non passa la frazione di farmaco legata).
• Grado di ionizzazione.
• Coefficiente di ripartizione.

Assorbimento

Per assorbimento intendiamo l'insieme dei processi attivi e passivi che consentono il passaggio di un p.a. dal suo sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Variabili che influenzano la velocità di assorbimento dei farmaci:

• Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica:
  • Coefficiente di ripartizione.
  • Dissolubilità: Capacità della forma farmaceutica di dissolversi completamente nell'ambiente in cui deve essere assorbita. La velocità di dissoluzione di una preparazione è correlata alla sua superficie, alla sua solubilità, al pH, agli eccipienti e alla presenza di rivestimenti protettivi. Diverse preparazioni farmaceutiche dello stesso principio attivo possono venire assorbite in misura e con velocità molto differenti.
• Variabili dipendenti dalla superficie assorbente:
  • Estensione della superficie assorbente: Maggiore è la superficie assorbente più rapido è l'assorbimento del farmaco. L’entità della superficie dell’area è direttamente proporzionale al passaggio (legge di Fick).
  • Permeabilità della superficie assorbente: La permeabilità della superficie assorbente dipende principalmente dallo spessore e dall'... (il testo originale si interrompe qui)