Preformulazione

SOLUBILITA' PER COMPOSTI CHE NON INTERAGISCONO

Dall'origine al punto A entrambi i componenti si scioglieranno. Nel punto A il 1° composto ha raggiunto la sua solubilità. La retta AB rappresenta il procedere della dissoluzione per il 2° composto. Nel punto B il secondo composto raggiunge la sua solubilità e la pendenza della retta BC è pari a 0. La solubilità del 1° composto (S1) può essere determinata per estrapolazione della retta AB sull'asse delle y. La solubilità del 2° composto (S2) si ricava dalla differenza tra la solubilità in BC (=S1+S2) e l'intercetta della retta AB estrapolata sull'asse delle y. Lo stesso principio è applicabile se sono presenti più impurezze.

SOLUBILITA' PER COMPOSTI CHE INTERAGISCONO

Un esperimento alternativo prevede di preparare 4 soluzioni del candidato F con differenti rapporti farmaco e solvente. Se il farmaco è puro allora la solubilità sarà...

indipendente dal rapporto. Se l'impurezza fa aumentare la solubilità (per esempio tramite l'auto-associazione, la complessazione o la solubilizzazione) allora la pendenza della retta del grafico sarà positiva, mentre se l'impurezza diminuisce la solubilità (di solito tramite l'effetto dello ione a comune) allora la pendenza della retta sarà negativa. Il punto in cui il rapporto è zero sta a indicare che la [ ] dell'impurezza è pari a 0 e quindi si può calcolare la solubilità reale.

Forma fisica (forma cristallina, dimensioni, etc)

Caratteristiche del solvente:

• Natura del solvente (polare, apolare)

Forza ionica

pH: Il profilo solubilità-pH, che si ottiene mettendo in grafico il log della s del F in funzione del pH, presenta un andamento caratteristico in relazione alla natura acida, basica o anfotera del composto.

ACIDO DEBOLE: FIG-3

BASE DEBOLE: FIG-4

ANFOTERO: FIG-5

Indicativamente, se la

solubilità in acqua del farmaco è >1% (cioè di 10-1mg/mL) nell'intervallo di pH 1-7 a 37°C non dovrebbero esserci problemi di assorbimento in vivo. Valori di solubilità <1 mg/mL rivelano invece la necessità di ricorrere ad una forma salina del F. (aumenta il grado di dissociazione) NB: se formo il sale devo ristrudiarlo. Come aumentare la solubilità: - Formazione del sale: Sali di potenziale uso farmaceutico sono per esempio il solfato per i F basici e i Sali sodici o di K per i F acidi. I criteri di scelta del sale sono: non tossicità, stabilità chimico-fisica (igroscopicità), tollerabilità, processabilità. - Controllo del pH: le forme ionizzate sono più solubili delle specie neutre. Posso usare acidi/basi per variare il pH o tamponi (citrato, fosfato, carbonato). - Ausilio di un cosolvente: l'acqua è un solvente polare e nel caso di un F apolare c'è la necessità di.ridurre la polarità (i simili si sciolgono nei simili) e questo lo si può fare aggiungendo un altro liquido organico a bassa polarità miscibile con l'acqua. In tal caso il liquido apolare prende il nome di co-solvente (es: etanolo, glicerolo, glicole-propilenico). Solubilizzazione micellare: complessano i F Complesso di inclusione: vedi sotto COMPLESSAZIONE DEL PRINCIPIO ATTIVO Uno dei metodi attualmente più impiegati, non solo per incrementare la solubilità ma anche per migliorare la stabilità e le caratteristiche biofarmaceutiche e tecnologiche dei farmaci, è rappresentato dalla complessazione per inclusione del principio attivo con ciclodestrine. -D-Le ciclodestrine sono oligosaccaridi ciclici costituiti da diverse unità di ) -glucopiranosio (forma chiusa del glucosio con C anomerico legate tramite legami 1,4. Si ottengono per degradazione enzimatica dell'amilosio ad operadell'enzima "ciclodestrina-glucosil-transferasi" (CGTasi) che provoca una reazione intramolecolare α-1,4 con formazione di composti ciclici. Le ciclodestrine hanno forma a tronco di cono, con la parte esterna idrofila (OH primarie secondari: responsabili della solubilità in H2O) che delimita una cavità centrale idrofobica (o apolare: atomi di H e ponti O-glucosidici) in cui possono essere incluse molecole o parti di molecole lipofile. Le funzioni ossidriliche primarie (C6) sono situate presso il margine della base stretta del tronco di cono, mentre i gruppi OH secondari (C2 e C3) in corrispondenza di quella più larga α, β, γ. Abbiamo 3 tipi di ciclodestrine naturali: α, β, γ. Dall'α alla γ aumenta il PM, le unità di glucopiranosio (α=6, β=7, γ=8), il diametro della cavità interna, il punto di fusione. La α è solubile in acqua ma la β lo è di meno rispetto alla α; infatti quest'ultima ha una struttura più grande e più complessa.flessibile e quindi risulta più solubile. La è pocosolubile in acqua (Gli OH secondari O2 possono formare legami ad H con O3 di una unità diglucopiranosica adiacente conferendo, per la formazione di 6 L a H, una struttura piuttosto rigida che pare essere responsabile della solubilità in acqua). PROPRIETÀ CICLODESTRINE NATURALI: solubili in acqua, non igroscopiche, chimicamente stabili agli acidi organici e basi, degradate da acidi forti a oligosaccaridi lineari, termicamente stabili, degradate nel colon (α, β) o nell'IT (γ), alto grado di purezza. La formazione del complesso di inclusione non prevede formazione o rottura dei legami covalenti ma è basato sulla formazione di legami reversibili (interazioni di van der Waals, interazioni dipolo-dipolo, legami ad H, interazioni idrofobiche); infatti affinché il farmaco mostri la sua azione terapeutica, deve essere rilasciato dal complesso di inclusione prima di essere assorbito. La complessazione può anche.

proteggere i farmaci dal calore, dalla luce, dall'idrolisi e dall'ossidazione, migliorando così la stabilità delle formulazioni

Equilibri durante la formazione del complesso d'inclusione: la formazione del complesso d'inclusione è la successione di una serie di equilibri: dove Ka (costante di affinità o di stabilità) esprime la tendenza ad esistere in forma di complesso piuttosto che in forma dissociata (F libero + CD libera)

Esempio di complesso d'inclusione: Piroxicam e beta-ciclodestrina: aumentano la solubilità, la velocità di dissoluzione e la stabilità di un dato FIl piroxicam è un acido debole, di conseguenza a livello dell'IT è presente in forma indissociata, motivo per il quale quest'ultimo è la sede preferenziale dell'assorbimento. La beta-ciclodestrina è una molecola vettore che si dissocia dal piroxicam prima dell'assorbimento.

L’aumentato assorbimento del piroxicam complessato alla beta-ciclodestrina è da ricondursi all’aumentata velocità di dissoluzione del piroxicam. L’utilizzo delle ciclodestrine permette di ridurre la dose, riducendo gli effetti collaterali. Il coefficiente di ripartizione è un indice del carattere lipofilo di un farmaco. La lipofilia di un farmaco permette un miglior attraversamento delle membrane biologiche. La lipofilia di un farmaco si valuta considerando il "coefficiente di ripartizione", che indica la capacità del farmaco di distribuirsi tra un solvente di tipo lipofilo e l'acqua. Il solvente immiscibile con l'acqua da preferire è l'n-ottanolo (mima i fosfolipidi delle membrane) e talvolta si usa anche il cloroformio. Dove C rappresenta la concentrazione del farmaco indissociato nella fase lipofila e COLIO acqua rappresenta la concentrazione del farmaco indissociato nella fase acquosa. Poiché questo rapporto normalmente assume valori che variano di diversi.

Il coefficiente di ripartizione, di solito viene espresso in termini logaritmici, come logP. Se P è > di 1 indica che il F è lipofilo e diffonde facilmente; invece se è < di 1 indica che il F è idrofilo e non diffonde facilmente.

Il coefficiente di ripartizione effettivo che tiene conto del grado di ionizzazione del F (quindi nel caso in cui un F è un acido o una base debole), è noto come coefficiente di distribuzione (D) ed è espresso normalmente in termini logaritmici (logD); esso è dato dalla seguente equazione per gli acidi e le basi:

PER GLI ACIDI:

logD = logP - log[H+]

PER LE BASI:

logD = logP + log[H+]

P può influenzare:

• La solubilità
• L'assorbimento del F in vivo
• L'efficienza di estrazione del F da campioni
• Scelta delle condizioni cromatografiche (HPLC, TLC)
• Formulazione di emulsioni (ripartizione dei preservanti)
• Rilascio da preparati semisolidi (dermatologici e rettali, vaginali,..)

Come si determina log P?:

Flask-shake method (metodo...

dell'imbuto separatore)All'interno di un imbuto separatore si pone un determinato V di acqua e si aggiunge il F e poi si determina la concentrazione; dopo di che di aggiunge un ugual V di solvente apolare e si agita l'imbuto separatore per circa 30 minuti per poi lasciare il sistema a riposo per 5 minuti, tempo che equivale alla separazione tra le due fasi e si determina la [ ] di F presente nella soluzione acquosa per poi ricavare mediante sottrazione [ ] presente nel liquido apolare

Metodi computazionali: si basano sul calcolo dei contributi di logP dei vari frammenti della molecola

Metodo cromatografico: adoperando la cromatografia a fase inversa su strato sottile, si calcola il fattore di ritenzione proporzionare al logP mediante valutazione dell'avanzamento di un soluto rispetto al fronte del solvente; ovvero più la sostanza migrerà insieme al fronte del solvente e maggiore sarà il fattore di ritenzione e quindi minore sarà P

Le 4

REGOLE DI LIPINSKI:

Si ha un cattivo assorbimento quando:

• Il PM del composto in esame è > a 500
• Il numero dei gruppi donatori di L a H è > di 5
• Il numero dei gruppi accettori di L a H è > di 10
• Il log(P) è > di 5

VELOCITÀ DI DISSOLUZIONE

Tra gli studi di preformulazione importante sono gli studi sulla velocità di dissoluzione.

La dissoluzione è il processo di trasferimento delle molecole dallo stato solido cristallino alla soluzione. Abbiamo due fasi:

1. Liberazione: Reazione all'interfaccia solido-liquido che consiste nella liberazione di molecole di soluto dalla fase solida alla fase liquida. Come conseguenza di ciò si forma attorno alla particella solida un sottile strato di soluzione satura, chiamato strato di diffusione di concentrazione Cs e di spessore h. Lo strato di diffusione è quel mic