Preformulazione

Decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219

Definizione di "prodotto medicinale (omedicinale)"

Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie nella specie umana o negli animali. Da somministrare alla specie umana o animale con lo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche esercitando un'azione farmacologica, metabolica o immunologica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Classificazione dei medicinali

Medicinale immunologico: ogni medicinale costituito da vaccini, tossine, sieri o allergeni. Azione principalmente immunostimolante.

Medicinale omeopatico: ogni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiali di partenza per preparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici (sostanze di origine minerale, chimica, vegetale, animale e biologica), omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dalle farmacopee utilizzate ufficialmente negli Stati membri della Comunità Europea. La caratteristica dei medicinali omeopatici è quella di utilizzare sostanze altamente diluite e "dinamizzate".

Radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) usati con scopo diagnostico e terapeutico. Si definisce radionuclide una specie atomica caratterizzata dal numero atomico (numero di protoni) e dal numero di massa (numero di protoni + numero di neutroni). Gli isotopi di un elemento sono nuclidi avente lo stesso numero atomico ma diverso numero di massa. I radionuclidi sono i nuclidi radioattivi, ovvero instabili poiché decadono emettendo energia sotto forma di radiazioni.

Fitoterapico: sono tutti quei medicinali il cui principio attivo è una o più sostanze vegetali.

Requisiti fondamentali per un medicinale

Qualità (assicurata dall'autorizzazione alla produzione, AP), sicurezza, efficacia (autorizzate dall'AIC: assicura anche la qualità) ed inoltre sostenibilità economica.

Il prodotto farmaceutico ideale dovrebbe:

• Essere in grado di produrre lo specifico effetto desiderato
• Essere somministrato attraverso la via più accettata alla minima dose e frequenza possibili
• Dar luogo ad insorgenza e durata ottimali dell'effetto
• Minimizzare eventuali effetti collaterali
• Essere facile da produrre ed economico (bassi costi di fabbricazione)
• Essere elegante dal punto di vista farmaceutico
• Garantire stabilità chimica, fisica, microbiologica e di prestazione biofarmaceutica per l'intero periodo di validità

Lo sviluppo di un prodotto farmaceutico

Lo sviluppo avviene secondo diverse fasi:

1. Ricerca: sintesi chimica, identificazione e caratterizzazione del target biologico; attività e selettività.
2. Pre-sviluppo: studi di preformulazione, farmacologia, farmacocinetica, tossicità, primi studi clinici.
3. Sviluppo: studi di formulazione, tossicologia, studi clinici (efficacia).
4. Marketing: fabbricazione industriale, farmacovigilanza, miglioramento formulazione.

Quindi lo sviluppo di un farmaco avviene mediante:

• Studi pre-clinici: scoperta e selezione delle molecole → studi su animale → richiesta autorizzazione alla sperimentazione.
• Studi clinici: FASE I (soggetti sani) → fase II e III (pazienti) → Fase registrativa: richiesta di commercializzazione → valutazione delle autorità sanitarie (EMEA).

Studi di preformulazione

Hanno lo scopo di determinare le proprietà chimico-fisiche, biofarmaceutiche del principio attivo che possono influenzarne la disponibilità biologica. I principali parametri chimico-fisici da determinare sono: stabilità chimica, solubilità, velocità di dissoluzione, costante di dissociazione, coefficiente di ripartizione, cristallinità, polimorfismo, solvatazione, dimensioni particellari. A ciò si deve aggiungere lo studio della compatibilità del farmaco con gli eccipienti e le indagini preliminari in vivo.

Nello specifico la caratterizzazione di un principio attivo avviene mediante l'identificazione delle proprietà:

• Fondamentali: dipendono dalla struttura molecolare (caratteristiche chimico-fisiche) e sono dei parametri assoluti (ovvero non dovrebbero variare in seguito ad attività formulative e produttive). Esempi sono: la solubilità, il punto di fusione, stabilità.
• Derivate: dipendono dalla forma fisiche delle particelle del solido (aspetto morfologico) e sono parametri non assoluti (ovvero possono variare in seguito ad attività formulative e produttive). Esempi sono: dimensioni particellari, densità apparente (bulk density), compatibilità degli eccipienti.

Solubilità (s)

La solubilità di una sostanza in un solvente ad una data temperatura è la concentrazione di sostanza disciolta nella soluzione satura. Per soluzione satura si intende una soluzione della sostanza in equilibrio con il soluto presente come corpo di fondo, contenente quindi la quantità massima di sostanza disciolta. La solubilità è espressa in mL di solvente richiesti per sciogliere 1g di soluto ad una determinata temperatura. Nella Farmacopea Ufficiale (FU) è indicata la solubilità delle sostanze nel seguente modo:

Importanza negli studi di preformulazione: la solubilità condiziona la disponibilità biologica del farmaco, infatti: affinché un farmaco venga assorbito deve essere disciolto nel fluido del sito di assorbimento: è perciò necessario conoscere la sua solubilità nell'intervallo di pH fisiologico da 1 (stomaco) a 7,5 (fisiologico).

La solubilità è una proprietà termodinamica (dipende dalla struttura della sostanza), mentre la velocità di dissoluzione è una proprietà cinetica (dipende anche da alcuni fattori formulativi). La solubilità di un farmaco dipende da:

• Temperatura: il processo di solubilizzazione è in genere endotermico (richiede calore), ovvero il soluto assorbe calore per sciogliersi (ΔH positivo); in tal caso, un aumento della temperatura della soluzione determina un aumento della solubilità. Tuttavia ci sono dei casi in cui al variare della temperatura non varia la solubilità (caso di NaCl che si scioglie senza assorbire o cedere calore). Ci sono dei casi in cui la dissoluzione è un processo esotermico (aumentando la temperatura, diminuisce la solubilità). Questo è il caso del solfato di sodio che fino a 32,5°C esiste come sale decaidrato Na₂SO₄ x 10 H₂O e la sua dissoluzione in acqua è un processo endotermico (la solubilità aumenta con la temperatura) sino a 32,5°C. Superata questa temperatura il solido si trasforma nella sua forma anidra (Na₂SO₄) e la dissoluzione di questo composto è