Patologia generale e fondamenti di fisiopatologia - parte 1

Patologia 03/03/2021

Riprendiamo il discorso iniziato la volta scorsa riguardo l’interazione tra l’agente che può causare

malattia e il soggetto che svilupperà la malattia. Differentemente da gli altri anni ha deciso di partire

dall’immunologia, questa scelta è dettata anche dalla particolare situazione in cui noi ci troviamo e,

sicuramente ci poniamo tantissime domande a riguardo. La maggior parte delle risposte a queste

domande verranno dal corso di Microbiologia ma, ci sono delle domande che non possono essere

risposte con la Microbiologia ma, vengono risposte dalla Patologia generale mediante le conoscenze

derivanti dalla Immunologia.

Questi aspetti non riguardano però il patogeno ma riguardano la capacità dell’organismo infettato di

raggiungere un equilibrio con il patogeno, tollerare il patogeno oppure eradicare il patogeno. Queste

tre sono le principali risposte dell’ospite nei confronti di un agente microbiologico. Con piccoli

adattamenti queste risposte possono essere applicate anche al caso in cui la causa di malattia sia di

tipo fisico, chimico o da una alterazione genetica.

Partiamo dunque dalle basi dell’immunologia per passare poi alla immunopatologia con la massima

attenzione sul tema dell’interazione fra l’agente eziologico e il soggetto che subisce il danno.

Le cose che vedremo ora con l’immunologia con piccoli aggiustamenti potranno essere utilizzate

anche per interpretare la risposta al danno da agenti fisici, chimici, radiazioni o alterazioni

genetiche. Iniziando dalla immunologia però abbiamo il vantaggio di immergerci subito in quella

che è la risposta al danno più specializzata e più importante che abbiamo come esseri viventi.

Pensiamo che la risposta immunologica, di cui siamo abituati a considerarla migliore risposta

antivirale, antibatterica e anche contro alcuni piccoli parassiti e, anche la migliore risposta, il

migliore guardiano della nostra condizione di salute in generale. Infatti la risposta immunologica

non è implicata solo nella risposta antimicrobica ma anche nella sorveglianza antitumorale, è

implicata nelle malattie cardiovascolari. Quindi ha una importanza estremamente rilevante, per

questo ci tiene che la conosciamo bene e soprattutto ci tornerà utile sia se vogliamo fare i farmacisti

sia se vogliamo intraprendere una carriera di ricerca o di lavoro nell’industria. Questo perché stiamo

osservando una storica mutazione nella direzione della ricerca e sviluppo di nuovi farmaci, si sta

pian piano spostando la ricerca dalle classiche molecole ad azione terapeutica verso complessi con

effetto terapeutico, che possono comprendere piccole molecole che agiscono all’interno della

cellule o sui recettori o, addirittura manipolazione del sistema immunitario per far svolgere a lui

l’azione terapeutici. Per questo conoscere le basi della immunologia e soprattutto conoscere i

processi immunopatologici ci può dare veramente una spinta in più nella nostra carriera.

L’immunologia/l’immunopatologia però non è semplicissima soprattutto perché la stiamo studiando

dal punto di vista molecolare relativamente da pochi anni e questo ovviamente porta a non essere

certi di alcuni meccanismi di funzionamento della risposta immunitaria. Si pensi che se

consultassimo un testo di immunologia d immunopatologia dei primi anni 2000 troveremmo delle

informazioni che oggi riteniamo non superficiali ma addirittura sbagliate. Per questo come in tutti

gli ambiti di recente evoluzione è importante avere le informazioni più aggiornate. I testi che ci ha

consigliato contengono le info più aggiornate e, a lezione ce ne darà dalle altre che ci aiuteranno a

capire perché l’immunologia richiede una buona base di nozioni ma anche una certa vivacità

dell’intelletto per capire il suo funzionamento. Capire l’immunologia significa essere anche un

pochino fisici, un po’ ingegneri perché il nostro sistema immunitario è un sistema estremamente

organizzato dove mediante operazioni di taglio riesce a modificare il DNA dei linfociti B per

permettere la produzione di una sola classe di Immunoglobuline. Centra la fisica perché il

riconoscimento antigene/anticorpo è dettato da leggi fisiche, da leggi della chimica, quindi è il

tipico argomento che ci permette di sfruttare molte delle conoscenze acquisite nei primi due anni.

Quelle che sotto altri punti di vista a qualcuno di noi potrebbero essere sembrate superflue o non

attinenti al lavoro che svolgeremmo.

Iniziamo a presentare questo argomento: Il sistema immunitario è un sistema

complesso, costituito da cellule e

componenti ematiche di tipo proteico

che, hanno il compito di proteggere

l’organismo. Da che cosa?

Principalmente dagli agenti infettanti

ma, come ci diceva prima non solo

perché previene anche la

contaminazione da parte di sostane

organiche/inorganiche no self, quindi

non proprie dell’organismo. A questo

possiamo aggiungere anche un’altra

parte importante cioè che un altro

compito importante del sistema

immunitario è anche quello di preservare l’integrità funzionale delle cellule. Cosa vuol dire? Vuol

dire che il sistema immunitario può rivolgersi contro cellule il cui funzionamento è alterato, per

esempio le cellule tumorali. Questa può essere una definizione molto sintetica ma che ci porta già a

quello che è il nocciolo della questione ossia: il sistema immunitario è un sistema di protezione, è

un sistema che ci permette di interagire con l’esterno senza il rischio di morire per contaminazione

da parte di sostanze organiche/inorganiche e agenti microbiologici che, in generale abbiamo

definito no self. In più ci permette di mantenere il nostro self funzionale.

Un sistema che ha un ruolo così importante deve essere un sistema finemente controllato perché un

errore nel riconoscimento di ciò che è lesivo e ciò che non lo è, può determinare due quadri

immunopatologici potenzialmente severi. Da una parte abbiamo il mancato riconoscimento e quindi

siamo nelle immunodeficienze, quindi ridotta attività del sistema immunitario o eccessiva

tolleranza. Dall’altra possiamo avere una eccessiva attività o una alterata regolazione. Queste due

alterazioni le vediamo un pochino più nel dettaglio:

Perché ha messo separate aumentata attività e alterata regolazione? Perché sotto l’aumentata attività

includiamo tutte quelle condizioni nelle quali il sistema immunitario risponde verso un agente

lesivo, quindi il riconoscimento è corretto ma l’entità della risposta non è adeguata allo stimolo.

Quello stimolo di per se era uno stimolo poco dannoso per il quale bastava una risposta limitata,

mente invece in un soggetto predisposto la risposta immunitaria a quell’agente poco lesivo può

essere di entità tale da causare un danno più grave di quello causato dall’agente lesivo. L’esempio

più classico di immunopatologia da aumentata attività è l’anafilassi. Nella aumentata attività

abbiamo detto che la risposta del sistema immunitario è adeguata in termini di riconoscimento ma

non è adeguata in termini di intensità e l’esempio più classico è l’anafilassi.

Domanda: che cos’è l’anafilassi?

Risposte:

• È quello che avviene nelle reazioni allergiche.

È giusto ma lui chiede cosa si intende per anafilassi. Quindi chiede che cosa sia uno shock

anafilattico, che cosa si intende?

Risposta: è un rilascio eccessiva di Istamina in seguito ad un esposizione ad un allergene. Dice che

è giusto ma precisa che è il risultato della eccessivo rilascio di istamina. Questo è corretto perché lo

shock anafilattico nasce da un massivo rilascio di istamina in circolo.

Risposta: rilascio massivo di istamina che provoca broncocostrizione. Dice che questo è quello che

la maggior parte delle persone pensano quando si parla di shock anafilattico ma, non è del tutto

corretto. Questo perché si associa alla reazione anafilattica anche la broncocostrizione ma ciò che

caratterizza lo shock anafilattico è il rilascio di istamina in circolo. L’Istamina è una potente

ammina vaso attiva, per cui attiva una potente dilatazione dei vasi sanguigni. Il risultato della

vasodilatazione è una improvvisa riduzione della pressione sanguigna.

Domanda: chi si ricorda dalla fisica che rapporto c’è tra pressione e resistenza? (Risponde lui)

In assenza di una resistenza non si può avere nemmeno una pressione di perfusione. Per esempio se

noi dobbiamo innaffiare una aiuola e abbiamo un tubo dell’acqua, se noi nella fuoriuscita dell’acqua

chiudiamo con il dito il tubo vediamo che l’acqua aumenta di velocità è arriva più lontano. In

questo caso noi abbiamo creato una resistenza che ha determinato un aumento della velocità. Quello

che noi dobbiamo rivedere è qual è il rapporto che esiste tra la differenze di pressione, resistenza e

velocità del flusso laminare. Questo perché poi ci servirà per capire meglio le parti di fisiopatologia

del sangue. Quindi la vasodilatazione causerà un crollo della pressione, un aumento del letto

vascolare e quindi una discrepanza tra volume ematico efficace e volume ematico necessario per la

funzione di pompa cardiaca. Tutte le situazioni nelle quali non c’è una efficace, sufficiente

propulsione della colonna ematica da parte del cuore si chiama Shock. Infatti lo shock non è

soltanto anafilattico, può essere anche emorragico dove la perdita di fluido ematico è tale da portare

nuovamente a quella discrepanza tra la quantità minima di sangue necessaria e funzione cardiaca.

Oppure ancora può essere un shock cardiogeno dove è il cuore che smette di pompare. Tutte queste

situazioni sono caratterizzate dalla caduta della pressione di perfusione. Perciò durante lo shock il

paziente avrà un pressione sistolica che si abbasserà progressivamente e anche la diastolica, fino a

quando quella pressione non sarà più sufficiente a perfondere i tessuti.

Quand’è che lo shock è anafilattico? Quando questa vasodilatazione, questa perdita di volume

ematico efficace è causata dall’istamina in circolo che determina vasodilatazione e aumento della

permeabilità vascolare. Questo aumento della permeabilità farà fuoriuscire fluidi nel comporto extra

vasale e questi non saranno più disponibili per la circolazione.

Mentre invece la broncocostrizione è legata ad una azione locale dell’istamina. Noi possiamo avere

un soggetto che ad esempio ha un asma allergica che manifesta un problema legato al rilascio di

istamina in seguito alla esposizione ad un allergene ma, questo rilascio avviene localmente. Quindi

questo soggetto rischierà la vita, se la reazione è importante, per broncocostrizione quindi per

mancata ossigenazione del sangue ma NON avrà uno shock.

Quindi abbiamo capito il termine Anafilassi. Il sistema immunitario riconosce il no-self ma, quel

no-self non era così pericoloso da richiedere una risposta così imponente.

Mentre per alterata regolazione cosa intendiamo? Ovviamente anche l’aumentata può essere intesa

come alterata regolazione ma in questo caso lui preferisce separarli e, considerare come alterata

regolazione il caso in cui il sistema immunitario riconosca come no-self una sostanza che invece è

self, quindi una sostanza per la quale non ci dovrebbe essere nessun tipo di risposta immunitaria. Si

tratta dunque di un errore di riconoscimento. Cosa può causare questa alterata regolazione? Può

causare autoimmunità, cioè reazioni che possono danneggiare il nostro organismo che non sono

determinate da un agente esterno ma da un errore di riconoscimento del nostro sistema immunitario.

La compressione dei meccanismo che stanno alla base della alterata regolazione ci permetterà anche

di capire il regolamento del sistema immunitario nel corso di trapianto d’organo o trapianto di

cellule staminali come succede nel caso del trattamento di alcune malattie ematologiche. Questo

perché il meccanismo sarà abbastanza simile e, il target che noi dovremmo colpire per indurre

tolleranza saranno simili a quelli che troviamo nel paziente con malattie autoimmune e che

vogliamo trattare.

Ma la risposta immunologica è molto più complessa di quella descritta finora. Infatti abbiamo

semplicemente descritto quello che è il risultato di una attivazione, di una parte della risposta

protettiva, ossia la risposta più specifica, quella più cucita sull’agente lesivo che è la risposta

determinata dai linfociti. I linfociti che per adesso dividiamo in soli due classi: linfociti B e linfociti

T, poi andando avanti li suddivideremmo in ulteriori classi.

I linfociti B ci proteggono dagli agenti potenzialmente lesivi mediante una risposta umorale ossia

secernendo nel sangue delle proteine, ossia immunoglobuline che già conosciamo. Invece i linfociti

T che divideremmo in linfociti T Helper e linfociti T citotossici, sono deputati ad una risposta

immunitaria non umorale ma cellulo-mediata. Questi due termini li dobbiamo conoscere e utilizzare

in modo appropriato. Una risposta umorale sarà sempre mediato da costituenti NON cellulare

presenti nel sangue, mentre una risposta cellulo-mediata sarà sempre mediata da costituenti

cellulari che potranno trovarsi in circolo o anche nel comparto extra-vascolare.

Queste definizioni valgono per tutti gli ambiti della patologia generale anche nella infiammazione ci

sarà una risposta umorale e una cellulo-mediata; nel riparo delle ferite ugualmente. Quindi teniamo

per buona questa definizione anche negli altri ambiti.

Detto questo però le nostre difese non utilizzano soltanto i linfociti e questa risposta

iperspecializzata. Le nostre barriere comprendono anche quelle della così detta Immunità Innata. È

una immunità meno specializzata nel combattere il singolo agente lesivo ma che è caratterizzata da

una rapidità di attivazione straordinaria. L’immunità innata anche detta

immunità connaturata, è costituita

dalle cellule epiteliali che

costituiscono una barriera alla

penetrazione del no-self, è

costituita dalle cellule con azione

fagocitaria, dalle cellule Natural

Killer che sono cellule molto

particolari che possono dare una

risposta immunitaria che è un

pochino a cavallo tra quella delle

semplici cellule con funzione

fagocitica e quella dei linfociti.

Fanno parte della immunità

innata anche componenti umorali

come ad esempio le proteine del

sistema del Complemento.

Perché questa immunità si chiama innata? Non è innata perché esiste da quando nasciamo, questa

sarebbe una spiegazione parziale. In realtà si chiama innata perché la sua risposta è innata e non

adattativa. Che cosa vuol dire? Vuol dire che un fagocitica professionale fagociterà qualsiasi

sostanza che riconosce estranea a prescindere da cosa sia. Perché lui ha una funzione di fagocitosi

innata che non si deve adattare a ciò che sta fagocitando. Questo distingue il fagocita dal linfocita T

citotossico perché questo può riconoscere per esempio una cellula infetta e eliminarla. Il fagocita lo

stesso può riconoscere una cellula infetta o addirittura un infettante. Quindi qual è la differenza? La

differenza è che il linfocita T citotossico può riconoscere SOLO quel patogeno che ha infettato

quella cellula e nessun altro, per riconoscere un altro patogeno servirà un linfocita T diverso.

Mentre invece il fagocita professionale potrà fagocitare anche contemporaneamente virus, batteri,

frammenti di cellule necrotiche, quindi può agire su tutto ciò per cui ha recettori in grado di

riconoscere quella sostanza.

Qual è il risultato più importante di questo tipo di attività? È che l’immunità Innata pur essendo

non specifico per il patogeno è immediata, agisce immediatamente mentre invece l’immunità

Adattativa ha il vantaggio di costruire una risposta specifica solo per quel patogeno ma, guardiamo

la linea del tempo, lo svantaggio è che può richiedere diversi giorni per sviluppare questa risposta,

soprattutto se è la prima volta che entra in contatto con questo patogeno. Quindi la risposta

immunitaria sarà COMPLETA solo se si ha la corretta partecipazione di entrambe le componenti:

l’immunità innata che deve agire subito, è una risposta immediata aspecifica ma abbastanza efficace

per impedire al patogeno di propagarsi e di causare danni nel tempo che è necessario alla risposta

adattativa per essere efficace.

Se noi non avessimo l’immunità innata saremmo costantemente preda di infezioni gravissime

perché nel tempo necessario ai linfociti per costruire la risposta immunitaria, il batterio o il virus si

diffonderebbe in tutto il nostro organismo non lasciandoci scampo. Quindi le due componenti

devono necessariamente lavorare in modo coordinato.

Affrontiamo prima di tutto il tema di come l’immunità innata possa agire, possa proteggerci e in

particolare noi siamo interessati ai fagociti, quindi alle cellule con funzione fagocitaria. Questo

perché per quanto riguarda i linfociti già sappiamo che la risposta è mediata da anticorpi o da

recettori specifici per l’antigene presenti sui linfociti T. tutti sappiamo che gli anticorpi sono

specifici ossia, un anticorpo riconosce uno e un solo antigene e quindi è facile capire come possa

funzionare. Ma per quanto riguardo i fagociti come funziona questo riconoscimento? Loro non

hanno anticorpi sulla loro superficie che riconosca il no-self e, abbiamo detto che possono

fagocitare vari ti