Nanomedicina

NANOMEDICINA

La nanomedicina in particolare si occupa dello sviluppo di nanotecnologie per la diagnosi, monitoraggio, trattamento

ed il controllo dei sistemi biologici

Sviluppo di nanosistemi per il trasporto dei farmaci all’interno del nostro organismo.

I nanosistemi permettono di veicolare sostanze che in forma libera farebbero fatica a raggiungere il sito bersaglio di

destinazione.

Sfruttando i materiali nanometrici è possibile creare sistemi di piccole dimensioni all’interno dei quali possiamo

caricare le nostre molecole di interesse. Possibile veicolare i nanosistemi all’interno dell’organismo.

Nanosistemi

: l’idea iniziale era quella di creare una sorta di unico nanosistema che potesse veicolare qualsiasi

molecola indipendentemente dalle caratteristiche chimico-fisiche.

Adesso si è consapevoli della specificità che deve avere il nanosistema per il proprio farmaco o molecola da

veicolare.

È necessario scegliere il nanosistema migliore per una determinata condizione o una determinata patologia.

1995 venne approvato dall’FDA il primo farmaco Doxil che contiene un chemioterapico. Questa conformazione

riduce un effetto collaterale che avviene se il farmaco viene somministrato in maniera libera. Il chemioterapico aveva

un profilo di tossicità elevato se somministrato in maniera libera. L’utilizzo del nanosistema che lo veicola ne riduce

la tossicità.

I nanosistemi permettono di mascherare le caratteristiche sfavorevoli di un farmaco che ne impediscono la

veicolazione, per essere somministrato in modo libero.

Esempio: farmaco molto idrofilo è estremamente instabile, all’interno del corpo per questo è necessario disegnare un

sistema che veicoli il sistema nel sito target.

Vantaggi dei nanosistemi:

• aumento della solubilità —> distribuzione a livello tissutale.

• Protezione della molecola di interesse da altri possibili enzimi, fino al sito di azione.

• Aumento della frazione del farmaco che raggiunge il sito di azione

• Riducono reazioni avverse o effetti collaterali indesiderati

—> aumento biodisponibilità

La farmacocinetica del farmaco veicolato mediante un nanosistema è completamente diversa dalla cinetica di un

farmaco veicolato in forma libera. La farmacocinetica dipende da:

• nanosistema stesso

• dall’affinità tra nanosistema e farmaco: deve essere abbastanza forte e stabile fino a che il farmaco viene veicolato

al sito attivo, ma deve anche poter essere rotta al momento giusto.

Proprietà attrattive dei nanosistemi

• Costituiti da materiali biocompatibili e biodegradabili

• Molti materiali sono apporvati da FDA e EMA come sistemi di delivery di farmaci

• Rilascio costante e prolungato nel tempo (se un farmaco è all’interno di un nanosistema il rilascio è graduale e

questo singifica che volendo si potrebbe somministrare il farmaco con un frequenza maggiore, poichè il principio

attivo del farmaco viene rilasciato in un tempo prolungato con dosi costanti)

• La superficie dei nanosistemai può essere funzionalizzata: possono essere modificati per essere resi più stabili, per

interagire meglio con i farmaci, superare le membrana e le barriere biologiche. Se il nanosistema è reso troppo

complesso diventa un problema per il farmaco

• Possono essere direzionati verso il tessuto di interesse mediante un direzionamento passivo o attivo per colpire

specifici organi o cellule. Direzionamento passivo viene sfruttato molto nel cancro: no modificazione del

nanosistema ma si sfrutta la caratteristica dell’organismo che cambia in funzione della patologia

MATERIALI

Liposomi e nanosistemi di natura lipidica sono composti da fosfolipidi e colesterolo ovvro componenti delle

membrane cellulari che sono materiali biocompatibili e biodegradabili

anche l’albumina permette di creare nanovettori all’interno del quale inserire un determinato farmaco.

I nanosistemi polimerici sono composti da polimeri sintetici biodegradabili e biocompatibile che si degradano in

acido lattico e acido bentonico (componenti del ciclo di Krebs)

mentre i nanosistemi multi-stage sono composti da Silice porosa degradabile in acido silico e viene escreto tramite

reni. Questo materaile è stato utilizzato epr creare particelle multi-stage

1. Liposomi

Strutture sferiche cave formate da un doppio strato lipidco composto da fosfolipidi e colesterolo, con un diametro di

circa 100 nm. All’interno è possibile inserire farmaci o molecole sia idrofobiche che idrofile:

• idrofobiche sono veicolate tra i due foglietti lipidici

• Idrofile veicolate nella cavità interna in fase acquosa. Per esempio l’mRNA o altri acidi nucleici sono resi più

stabili e veicolabili in fase acquosa all’interno dei liposomi.

Il problema della somministrazione di un mRNA in forma libera è la sua estrema instabilità. Il nanosistema lipidico

maschera le caratteristiche svantaggiose

Sono i primi nanofarmaci approvati dalla FDA.

La doxorubicina è un chemioterapico con elevata cardio-tossicità per cui non poteva essere veicolato in forma

libera.

La doxorubicina inserita all’interno dei liposomi non presenta le stesse caratteristiche tossiche.

Il primo liposoma utilizzato fu proprio il Doxil, veicolo della doxoromicina i liposomi possono essere modificati.

Minuto 38

Una modifica comune è posizionare uno strato di PEG sulla superficie del nanosistema. Questo strato è in grado di

mascherare l’idrofobicità della maggior parte dei nanovettori. Il PEG ha un’elevata polarità e solubilità in acqua e

conferisce una stabilità al sistema.

2. Nanoparticelle lipidiche

Devono avere lipidi cationici che permettono al mRNA (acido nucleico negativo) di legarsi in maniera stabile al

nanosistema. Spesso hanno uno strato di PEG sulla superficie e lipidi che rendono il sistema stabile insieme al

colesterolo, con ruolo strutturale. Hanno anche la fosfatidicolina per mantenere una certa rigidità.

A) gli mRNA sono organizzati nelle micelle lipidiche dentro le nanoparticelle, e ogni singola molecola è circondata

da un proprio strato lipidico

B) gli mRNA sono interposti tra due doppi strati fosfolipidici

Gli mRNA vengono rilasciati in loco all’interno della cellula. Questo meccansimo di rilascio degli mRNA è stato

utilizzato nella produzione di vaccini come Pfizer e Moderna

L’mRNA disegnato viene usato come templato per produrre la proteina corrispondente nel RE. La proteina viene

trasferita nell’apparato di Golgi che si occupa di creare intorno ad essa una vescicola per veicolare la proteina sulla

superficie cellulare sotto forma di proteina Spike. Questa proteina funge da antigene e viene riconosciuta dalle cellule

linfociti B in modo da produrre anticorpi specifici contro questa proteina.

Il successo delle nanoparticelle lipidiche è dato da:

• La tecnologia mRNA era già pronta per essere usata da molti anni

• Le nanoparticelle lipidiche erano note come sistema di delivery da molti anni

• La tecnologia per produrre queste nanoparticelle in GMP e su larga scala è già disponibile

Il fatto che fosse già disponibile la piattaforma su larga scala ha accelerato molto il processo di formazione di questi

sistemi

3. Nanoparticelle polimeriche

Strutture solide e sferiche costituite da polimeri naturali o sintetici con diametro di circa 100-200 nm

Nanosfere con una fonte di matrice in cui viene intrappolato il farmaco, il quale interagisce con la struttura polimerica

Nanocapsule composte da una membrana polimerica al cui interno c’è una cavità centrale dove viene protetto il

farmaco.

Nella maggior parte dei casi necessitano di essere peghilate ovvero ricoperte di PEG lipidico prima di essere

somministrate

4. Nanovettori multi-state

Particelle di silice porosa i cui diametri possono variare.

Hanno il vantaggio di costruire particelle con forma e dimensioni definite e precisi diametri dei pori superficiali.

La caratteristica tipica di questi nanovettori hanno un primo livello formato da silice con la possibilità di avere pori di

diversa dimensioni a seconda della modalità di rilascio del farmaco che voglio programmare

All’interno hanno particelle piu piccole di prima o seconda generazione.

Primo livello: nanoparticella di silice mesoporosa (con forma e dimensione definite e diametro pori < 5-10 nm)

Secondo livello: nanoparticelle più piccole (<100nm) di prima o seconda generazione che contengono il farmaco

Vantaggio: testare forme e dimensioni diverse. Si rende conto che la forma elicoidale era la migliore per bypassare i

controlli dell’organismo. Questa forma elicoidale ricorda una sorta di globuro rosso. Le particelle di forma sferica

invece viene riuconsociuta molto facilmente dal nostro organismo.

Organizzazione delle MSV

La forma e la dimensione influenza la loro permanenza nel circolo

sanguigno e l’adesione cellulare

Modifiche sulla superficie influenzano il riconoscimento cellula-

specifico o il superamento di barriere

La dimensione dei pori influenza il caricamento e il rilascio del farmaco

La nanoparticella contenente il farmaco influenza la cinetica del

rilascio nei vari tessuti