Microbiologia

CLASSIFICAZIONE ANTIBIOTICI

Abbiamo detto che l’antibiotico è come un proiettile magico che deve colpire solo le cellule

funzionali del nostro sistema, quindi dobbiamo tenere in considerazione la cellula eucariotica

magari andando a distruggere quella procariotica tenendo conto di alcune strutture che le cellule

eucariotiche non presentano, come:

LPS, peptidoglicano con la sua biosintesi, il ribosoma.

- ad esempio o prendendo un antibiotico, se poi lo interrompiamo dopo 5 giorni la sintesi proteica

viene bloccata, abbiamo un antibiotico BATTEROLITICO, in quanto blocca momentaneamente

la sintesi proteica assumendo antibiotico, ma quando si va a sospendere la sintesi proteica

riprende.

ANTIBIOTICI DI SINTESI DI PARETE

TARGET:

↪ l’allungamento del RNA ( trascrizione).

CLASSE CHIMICA DELLA MOLECOLA➡ ACTINOMICINA

- l’RNA POLIMERASI CHE SI LEGA LA PROMOTORE, produce RNA; l’ACTINOMICINA si lega

all’RNA POLIMERASI E IMPEDISCE ad essa di continuare: non ci sono più trascritti e di

conseguenza non ci sono più proteine. RNA polimerasi dei batteri non è come quella degli

eucarioti: presenta 5 sub-unità; quella degli eucarioti ne ha 3. L’actinomicina dunque colpisce la

RNA POLIMERASI DEI BATTERI, MA NON QUELLA DEGLI EUCARIOTI.

TARGET: DNA GIRASI. CLASSE CHIMICA DELLA MOLECOLA↪ acido nalidixico,

ciprofloxacina (essi sono QUINOLONI) E novobiocin (?)

DNA GIRASI: (ripristina il corretto superriavvolgimento del DNA quando il DNA viene aperto—>

dall’elivaso qiuando c’è la REPLICAZIONE del DNA o la SINTESI DELL’RNA MESSAGGERO.

Quando l’elica si apre si super avvolge, la DNA GIRASI o la TOPOISOMERASI, tagliano, srotolano

e richiudono.

Se la dna GIRASI NON funziona, questi super avvolgimenti non vengono tolti e il batterio non

riesce più a fare ne la replicazione del DNA ne la trascrizione e di conseguenza si blocca.

TARGET:

RNA POLIMERASI. CLASSE CHIMICA DELLE MOLECOLE: STREPTOVARICINA

↪ bloccano la trascrizione già dall’inizio

Per quanto riguarda la sintesi proteica:

Abbiamo quelli che sono inibitori del 50s:

- eritromicina

- Lincomicina

- Clindamicina

E quelli che bloccano il 30s ( sono inibitori del 30s)

- tetracicline

- Streptomicina

- Gentamicina

- il 70s è DIVERSO dall’80s.

↪ nelle cellule eucariotiche è presente nel MITOCONDRIO

*(Trobamicina per fibrosi cistica)—> porta i polomni a funzionare male, perché si accumula muco e

nel muco poi è presente lo stafilococco e pseudonomas.

Non si può sempre dare questa perché a lungo a dare colpisce i mitocondri

POLIMIXINE che come TARGET COLPISCONO➡ la membrana esterna, serve per eliminare i

gram negativi.

POLIMIXINE

MOLECOLE CHE INTERFERISCONO CON IL METABOLISMO DELL’ACIDO FOLICO (target)

↪ SULFONAMIDI

Lisoenzima—> enzima della saliva che fa da antibatterico. Agisce perché rompe il

legame glucosidico BETA- 1,4 tra NAM e NAG

- Gli antibiotici colpiscono i processi biosintetici attivi se il batterio si sta replicando mentre se noi abbiamo un

infezione significa che un batterio si sta replicando in maniera eccessiva rispetto agli altri quindi noi colpiamo

un processo biosintetico di quello che si sta replicando

Gli antibiotici possono essere:

AMPIO SPETTRO—> agiscano su più specie batteriche.

SPETTRO RISTRETTO—> agiscono su classi specifiche di batteri

Abbiamo degli antibiotici com ad esempio le:

Le TETRACICLINE agiscono ad esempio su: gram positivi e su parte di gram negativi.

Le POLIMIXINE—> solo su gram negativi. ( infatti agiscono sull’LPS)

VANCOMICINA—> solo su gram positivi

↪ essa che agisce sul peptidoglicano, per arrivare ad esso dovrà attraversare la MEMBRANA

ESTERNA. La vancomicina nei gram negativi non ci arriva nel peptidoglicano, quindi diventa a

SPETTRO RISTRETTO perché agisce solo sui gram positivi—> perché nei gram positivi il

peptidoglicano è subito pronto.

PENICILLINE: pur agendo nel peptidoglicano passano attraverso la membrana esterna perché

sono piccole. Quindi agiscono sullo stesso target del peptidoglicano, ma è la membrana esterna a

fare la differenza

Gli antibiotici possono essere:

Prodotti naturali—> ad esempio la penicilllina, è stato scoperto che sono antibiotici adatti per la

terapia. Sono stati scoperti originariamente come secrezioni di funghi o battei del suolo.

Semi sintetici—> sono prodotti naturali che sono stati modificati chimicamente in laboratorio ad

esempio per eludere lo sviluppo di resistenza che sviluppano i batteri target e per ridurre i suoi

effetti collaterali ( ad esempio non entrare dentro il mitocondrio)

Completamente sintetici—> ce ne sono di pochissimi. Sono i sulfonamidici.

Questi antibiotici agiscono sui batteri in quanto vengono scambiate dai batteri per la molecola

PARA- AMINOBENZOICO ( PABA) e lo usano per produrre:

ACIDO FOLICO➡ esso è il precursore per produrre di sintesi acido nucleica e di sintesi di

proteine. Quindi i batteri non riescono più a svolgere la sintesi di proteine e di acidi nucleici per

l’assenza di acido folico.

Quindi le SULFADRAG sono analoghi del PABA.

Infatti l’immagine illustra come:

- nel caso ci sia il PABA si produce acido folico✅

- Nel caso in cui ci sia la SULFA DRUG non si forma acido folico e non i ono produrre precursori

❌

per la sintesi di acidi nucleici

FLUOROQUINOLONI: tra essi ci sono: l’ACIDO NALIDIXICO e la CIPROFLOXACINA.

Come detto prima i FLUOROQUINOLONI compolisono la DNA GIRASI:

- MECCANISMO D’AZIONE➡ si legano alla sub-unita A del DNA GIRASI ( topoisomerasi) e

impediscono il super avvolgimento del DNA

- La topoisomerasi negli eucarioti non è influenzata. Per cui quando si blocca l’azione ella DNA

GIRASI, si bloccano:

1) replicazione

2) Trascrizione

3) E i meccanismi di riparo del DNA ( anche il quel caso ci vuole l’apertura dell’elica per fare

ripassare la DNA polimerasi

Quindi ACIDO NALIDIXICO e OFOXACINA interferiscono con➡ l’attività della DNA GIRASI

- tutti quelli ne finiscono per XACINA sono derivati dalla CIPROFLOXACINA.

- Sono attivi contro COCCHI, gram POSITIVI e contro i patogeni del tratto urinario.

Abbiamo 3 gruppi di ANTIBIOTICI che racchiudono l’evoluzione della classe chimica più stabile,

meno attaccabile ai meccanismi di resistenza del batterio ed aumentano lo spettro d’azione della

molecola. ➡

PRIMA GENERAZIONE quelle che sono state ottenute fin dall’inizio.

SECONDA GENERAZIONE➡ antibiotici che sono stati modificati e sono in grado di avere uno

SPETTRO D’AZIONE PIÙ AMPIO

TERZA GENERAZIONE➡ molecole ulteriormente modificate che sono rispetto alla seconda

generazione piu stabili e con uno spettro d’azione piu ampio.

ANTIBIOTICI DI PARETE

- la parte batterica della sua componente nel peptidoglicano costituisce il bersaglio per molti

antibiotici.

- Tali antibiotici agiscono impedendo la sintesi del peptidoglicano.

- Antibiotici diversi agiscono in momenti diversi del processo sintetico.

- Sintesi del monomero (fosfomicina)- trasporto attraverso membrana (bacitracina)- formazione

del pentapeptide ( ciclo semina)- assemblaggio finale transpeptidizzazione ( penicilline e

glicopeptidi).

Nella terza fase siamo in membrana esterna.

Transpeptidasi che fa il legame crociato, fa il terzo e il quarto amminoacido con liberazione del d-

ala. La transpeptidasi riconosce la d-ala d-ala, lo taglia e lo mete nella catena adiacente.

ANTIBIOTICI CHE AGISCONO NLLA BIOSINTESI DEL PEPTIDOGLICANO

(componente fondamentale della parte cellulare)

La biosentisi del peptidoglicano giocano avviene in 3 fasi:

Antibiotici che consentono il BLOCCO DEL PRIMO STEP DELLA BIOSINTESI

➡

AVVVIENE LA SI NTESI DEI PRECURSORI

Dal NAG che è prodotto da fruttosio (molecola a 6 atomi di carbonio)

⤵ si produce

NAMPENTAPEPTIDE a cui poi sono aggiunti 5 AMMINOACIDI ( d- ALA, D-ALA)

SECONDO STEP DELLA BIOSINTESI

- Essi devono attraversare la membrana interna, serve il lipide carrier (BACTOPRENOLO o

LIPIDE C55 o UNDECAPRENIL FOSFATO)

Quando questu’ultimo si carica di NAM e NAG che erano carichi di adp, il lipide CARRIER si carica

di un altro fosfato diventando UNDECAPRENIL DIFOSFATO e flippa nella parte esterna della

membrana dove è presente il vero e proprio peptidoglicano. In base a quanto fosfato ha legato, il

bactoprenolo ad esempio se ne ha uno sta nella parte interna, se ne ha due sta nella parte esterna

con il peptidoglicano.

TERZO STEP DELLA BIOSINTESI

Il nuovo disaccaride: NAM PENTAPEPTIDE E NAG (monomeri) si inserisce transglicosilasi che ha

il beta 1-4 che si rompe tra i due NAM e NAG presi dalla catena esistente e ne da di nuovi. Con la

trans glicolidasi.

Interviene poi la transpeptidasi che è quella che fa il legame fra il terzo e il quarto amminoacido

con liberazione del d-ALA. La transpeptidasi riconosce il d-ALA d-ALA, lo taglia e lega il quarto

aminoacido con la catena adiacente.

È rimasto un UNDECAPRENIL BIFOSFATO che sta fuori, ma deve ritornare dentro in

UNDECAPRENIL FOSFATO per caricarsi di nuovi monomeri; in membrana (esteriormente) c’è

una FOSFATASI che lo rimuove e l’UNDECAPRENIL FOSFATO torna dentro per caricarsi

nuovamente di NAM pentapetide e NAG.

In sintesi:

La prima fase determina l’inizio della sintesi die suoi precursori N-ACETILGLUCOSAMINA ( NAG

e di ACIDO N- ACETILMURAMICO( NAM).

La seconda porta al completamento della sintesi di queste due molecole durante L loro trasporto

attraverso la membrana citoplasmatica grazie Al BACTOPRENOL.

1⃣ ANTIBIOTICI CHE BLOCCANO IL PRIMO STEP:

➡

FOSFOMICINA prodotta da STREPTOMYCES GRISEUS, che blocca la sintesi del NAM, per

cui per quanto detto prima, a partire da fruttosio si

↪

si produce il NAG e da esso

↪

Si produce il NAM a cui vengono aggiunti 5 amminoacidi.

- dunque la fosfomicina interferisce con la SINTESI DELL’UDP -NAM. A partire da UDP NAG,

dunque nel citoplasma troveremo solo UDP NAG. Così non si avrà la formazione del

peptidoglicano. (In sostanza l’udp NAM non si carica dei 5 amminoacidi e viene bloccato il

primo step).

- La fosfomicina assomiglia all’acido FOSFOENOLPIRUVICO, che interagiva con UDP NAG per

formare UDO NAM; se invece abbiamo la fosfomicina, essa viene considerata un analogo; quindi

non si forma piu l’udp NAM.

- un altro antibiotico è la CICLOSERINA La sua struttura assomiglia alla d-alanina.

Essa viene inserita al posto del d.-aladina e non si forma cosi nel terzo step il legame crociato, per

cui se il batterio si trova in elevate concentrazioni di cicloserina, viene inserita essa al posto della

d-ala nom formandosi il NAM PENTAPEPTIDE corretto.

(Fosfomicin