Medicina clinica

Introduzione ormoni

Gli ormoni sono sostanze secrete da particolari cellule, ghiandole endocrine, nei fluidi organici per esercitare un'azione su altre cellule bersaglio. Gli ormoni sono derivati amminoacidici, proteici o steroidei.

Intensità dell'azione ormonale

L'intensità dell'azione ormonale dipende da:

• Quantità dell'ormone
• Densità del recettore
• Durata della stimolazione

Specificità dell'azione ormonale

La specificità dell'azione ormonale dipende da:

• La presenza dello specifico recettore
• Dalla distanza della cellula bersaglio

Gli ormoni sono importanti per lo sviluppo del feto, nella regolazione della nutrizione, del mantenimento del metabolismo, per la riproduzione e per il mantenimento dell'equilibrio idro-elettrico.

Classificazione degli ormoni

• Glicoproteine
• Polipeptidi
• Steroidi
• Derivati amminoacidici

Glicoproteine

Vengono secreti tutti da una ghiandola endocrina, cioè l’ipofisi:

• Ormone Follicolo stimolante (FSH)
• Ormone luteinizzante (LH)
• Ormone tireotropo (TSH)
• Gonadotropina corionica umana (hCG, prodotta dalla placenta)

Polipeptidi

• ACTH: Prodotto dall’ipofisi, regola le ghiandole surrenali
• Angiotensina: Ha la funzione di regolare l’equilibrio elettrolitico
• Calcitonina: Secreta dalle cellule C. Da queste cellule origina il tumore della tiroide che produce molta calcitonina
• EPO (eritropoietina): Ormone proteico prodotto dall’apparato iuxtaglomerulare. Aumenta la produzione di globuli rossi, aumentando l’ossigenazione del sangue.
• Gastrina: Regola l’acidità dei secreti gastrici, prodotto da cellule intestinali.
• Glucagone: Prodotto dal pancreas endocrino
• GH (ormone della crescita): Prodotto dall’ipofisi soprattutto durante lo sviluppo. Agisce tramite intermediario dell’IGF-1 che stimola la crescita.
• Insulina: Permette l’ingresso del glucosio nelle cellule
• Ossitocina: Prodotto dall’ipofisi posteriore, che produce anche l’ADH (vasopressina/ormone antidiuretico)
• PTH (paratormone): Prodotto dalle paratiroidi, regola il metabolismo del calcio, stimolandone l’assorbimento a livello renale e dell’osso.
• Prolattina: Secreta durante l’allattamento e la gravidanza

Steroidi

Vengono prodotti dalle gonadi, ghiandole endocrine di tipo sessuale e dalla ghiandola surrenalica.

• Aldosterone: Prodotto dalla corticale del surrene, ha la funzione di riassorbire a livello renale elettroliti, in particolare sodio.
• Cortisolo: Prodotto dalla corticale e ha molte funzioni.
• Estradiolo e progesterone: Ormoni sessuali femminili prodotti dall’ovaio
• Testosterone: Prodotto dal testicolo
• Vitamina D: Prodotto di conversione del colesterolo in seguito all’esposizione della pelle ai raggi solari. La vitamina D viene convertita nel rene in forma attiva.

Derivati amminoacidici

• Adrenalina e noradrenalina: Prodotta la prima dal surrene e la seconda dal simpatico.
• Ormoni tiroidei: Tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) aumentano il metabolismo.

Interazione ormone-recettore

Il recettore è una struttura cellulare che, legando specificamente un ormone, induce una risposta in un’altra cellula. In seguito al legame, il recettore, una proteina, cambia la sua conformazione. L'ormone può entrare solo nel suo sito di legame, provocando una serie di reazioni elettriche che portano ad un cambiamento di conformazione, provocando una serie di conseguenze.

Struttura

I recettori possono essere recettori di membrana o recettori nucleari.

Recettori di membrana

Hanno una porzione intracellulare ed una extracellulare, e una parte transmembrana. Possono avere più o meno domini. Un esempio è il recettore del TSH, che dall’ipofisi regola la produzione di ormoni tiroidei. Attivano vie che hanno come ultimo evento quello di modificare la regolazione enzimatica.

Recettori nucleari

Sono sulla membrana nucleare e non su quella cellulare. L’ormone deve quindi entrare nelle cellule e deve essere trasportato. I recettori nucleari modificano la trascrizione dell'RNA, modificando la sintesi proteica. Ormoni tiroidei, steroidei e vitamina D.

Azione degli ormoni

Gli ormoni possono avere 3 tipi di azione:

• Autocrinia, quando l’ormone svolge l’azione sulla stessa cellula che lo secerne.
• Paracrina, quando la cellula bersaglio si trova in prossimità della cellula che produce l’ormone. In questo caso la secrezione è per continuità. Sia la secrezione autocrinia che paracrina non necessariamente si riflettono in una secrezione dell’ormone nel sangue.
• Endocrina, quando l’ormone tramite il circolo ematico raggiunge un bersaglio lontano.

Proteine di trasporto ed ormoni liberi

La maggior parte degli ormoni circola nel sangue trasportata da proteine (come albumina), ma quando sono legati alle proteine non funzionano. Soltanto una piccola quota di ormoni viaggia in forma libera, cioè in forma attiva. In alcuni casi, la liberazione dell’ormone dalla proteina di trasporto avviene nel tessuto bersaglio, questo è importante per la misurazione.

Modalità di secrezione degli ormoni

La maggior parte degli ormoni viene secreta in modo pulsatile, seguendo un ritmo circadiano, che indica come la pulsatilità abbia un andamento che segue le 24 ore in relazione alle ore di sonno e alle ore di veglia.

Esempio cortisolo: ha un ritmo circadiano, secrezione massima si ha la mattina, e si quasi azzera durante le ore di sonno. Gli ormoni non secreti in modo circadiano hanno picchi che possono variare anche di minuti in minuti.

• Secrezione oraria: ci sono pulsazioni che si ripetono nell’arco di un’ora, si parla di ritmo circaorario ritmo ultradiano
• Se la secrezione è >1h <24 h si parla di ritmo circadiano
• Se la periodicità è all’incirca di 24 h, il ritmo viene definito

Esempio ormone GH: ha un picco di secrezione notturna e dei piccoli picchi di secrezione diurna. Quindi ha un ritmo circadiano.

Esempio GnRH: Il GnRH è l’ormone che l’ipotalamo produce e stimola l’ipofisi a produrre le gonadotropine (GH e LH), se viene somministrato in modo pulsatile, mantiene la funzione delle gonadi normali. Se viene somministrata ad intervalli più ampi non stimola più correttamente le gonadi, se viene somministrato in maniera continua blocca la funzione gonadica.

Ghiandole endocrine

• Ipofisi, secerne molti ormoni: TSH, ACTH, FSH, LSH, GH, prolattina.
• Adenoipofisi: ormone antidiuretico, ossitocina. Neuroipofisi: paratormone.
• Paratiroidi, producono T3.
• Tiroide, produce T4 (per l’80%) e T3 (per il 20%), l’ormone attivo che solo in minima parte viene secreto dalla tiroide, la maggior parte deriva dalla conversione del T4 nelle cellule.
• Surreni, producono cortisolo, aldosterone, androgeni, catecolamine.
• Pancreas, produce insulina e glucagone.
• Ovaie, producono estradiolo e progesterone. Testicoli, producono testosterone.

Ipofisi

Si trova nella sella turcica, struttura ossea che comunica con l’ipotalamo tramite il peduncolo ipotalamo-ipofisario (che sta vicino al chiasma ottico formato dai nervi ottici). Infatti, gli ormoni dell’ipofisi vengono prodotti solo se stimolati dall’ipotalamo.

Interazioni ipotalamo-adenopofisi

Le interazioni tra ipotalamo e adenopofisi avvengono tramite ormoni specifici con bersagli particolari:

• CRH - ACTH - Surrene
• TRH - TSH - Tiroide
• GnRH e LHRH - FSH e LH - Ovaio
• MSHRH - MSH (deriva dalla sintesi dell’ACTH) - Stimola la produzione della melanina
• Dopamina (inibisce PRH) e PRL - Mammella (stimola)
• GHRH (stimola GH) e cresce, fegato
• Somatostatina (inibisce GH)

Interazioni ipotalamo-neuroipofisi

Le interazioni tra ipotalamo e neuroipofisi comportano:

• Ormone antidiuretico - Glomerulo del rene, determina assorbimento di acqua
• Ossitocina - Utero, aumenta le contrazioni al momento del parto

Tutti gli stimoli che vengono dall’ipotalamo sono stimolanti, tranne uno, la dopamina, che inibisce la produzione della prolattina. Ci possono essere delle malattie in cui si ha la compressione fisica del peduncolo ipotalamo-ipofisario, nella quale tutti gli ormoni prodotti dall’ipofisi non saranno più prodotti perché non sono più stimolati dall’ipotalamo, mentre la prolattina verrà continuamente secreta in quanto vi è assenza di dopamina.

Curve di crescita

Quando un bambino cresce è molto importante capire come cresce considerando le curve di crescita. Le curve di crescita sono curve che sono state definite e usate per vedere se il bambino cresce in modo armonico. L’importante è che non ci siano deviazioni nella curva. Possiamo calcolare e prevedere l’altezza di un soggetto in base a quella dei suoi genitori.

• Nel maschio: (altezza della madre + 14 cm) + (altezza padre cm/2)
• Nella femmina: (altezza del padre + 14 cm) + (altezza della madre/2)

Asse ipotalamo-ipofisi-GH

L’ipotalamo produce il GHRH che stimola la produzione del GH nell’ipofisi. L’ormone della crescita raggiunge il fegato, il quale produce l’IGF-1 che ha la funzione di crescita dell’osso, dei muscoli, ecc. Tutto questo è regolato da effetti stimolatori e inibitori. Infatti, il GHRH viene stimolato in seguito a:

• Esercizio fisico
• Stress psichico
• Sonno
• Aminoacidi
• Glucosio

Viene inibito invece dalla somatostatina, un ormone secreto dall’ipotalamo e che va a inibire direttamente il GH. La regolazione degli ormoni è in genere regolata per mezzo di meccanismi di controllo che si chiamano meccanismi di controllo a feedback.

Esempio funzione degli ormoni della crescita GH: Un momento chiave nella crescita dell’organismo è la chiusura delle cartilagini epifisarie. Le ossa lunghe vicino all’epifisi hanno una cartilagine che si salda a formare un osso completo al termine della pubertà, e si compie di solito entro il diciottesimo anno. Dopo di che le ossa non possono più crescere. La crescita dipende dall’ormone della crescita GH. Quando questo è troppo prima della chiusura delle cartilagini, si sviluppa quello che è il gigantismo. Se invece l’eccesso è dopo la saldatura delle cartilagini epifisarie, le ossa lunghe che non possono crescere in lunghezza, crescono in larghezza, come le ossa brevi e prende il nome di acromegalia. Chi è affetto da gigantismo soffrirà di tutte e due. Il nanismo invece è dovuto alla mancanza di ormone della crescita.

Asse TRH-TSH-T3/T4

La tiroide è l’esempio più classico di una secrezione ormonale con controllo a feedback negativo. La tireotropina (TRH) viene prodotta dall’ipotalamo e i suoi recettori si trovano a livello dell’ipofisi. Il suo legame induce il rilascio di TSH che una volta rilasciato in circolo raggiunge la tiroide. Ogni volta che la ghiandola viene stimolata si ha il rilascio di ormoni tiroidei T3 e T4. Dato che la sintesi di T4 risulta più efficiente da un punto di vista di reazione, la tiroide rilascerà una quantità superiore di T4 (circa 20 volte maggiore) rispetto a quella di T3. A livello dei tessuti bersaglio degli ormoni tiroidei è presente un enzima, deiodinasi, che è capace di convertire il T4 in T3, staccando uno iodio sulla tirosina. Gli ormoni tiroidei a loro volta agiscono con un feedback negativo a livello dell’ipotalamo e dell’ipofisi riducendo la sintesi di TSH e TRH.

Principali ruoli del sistema endocrino

Gli ormoni nel sistema endocrino servono per:

• Sviluppo e accrescimento dell’individuo
• Differenziazione sessuale e riproduzione
• Crescita cellulare
• Mantenimento dell’omeostasi, sia dal punto di vista idroelettrolitico che dal punto di vista dei macronutrienti
• Funzione renale e cardiovascolare
• Sviluppo renale e della massa ossea
• Modulazione del sistema immunitario
• Modulazione del SNC

Ormoni e sistema immunitario

Il sistema endocrino ha una funzione che ha a che fare con il sistema immunitario. Tra gli ormoni che agiscono su questo sistema abbiamo gli ormoni surrenalici, in particolare il cortisolo che ha un’azione immunosoppressiva, quindi abbassa le difese immunitarie. Il mantenimento dell’omeostasi del sistema immunitario è importante sia in termini di difesa ma anche in termini di sviluppo di malattie autoimmuni, cioè malattie in cui il sistema immunitario non riesce più a riconoscere come propria una cellula o un organo del nostro organismo e lo tratta come estraneo.

Il sistema immunitario ha la potenzialità di produrre anticorpi in grado di riconoscere qualsiasi tipo di cellule ed attaccarla, però, soprattutto nell’età infantile, avviene un processo nel timo a livello centrale, che si chiama delezione clonale, cioè vengono eliminati i precursori dei linfociti che hanno la capacità di riconoscere le proteine-self. Quando qualcosa va storto la delezione non è efficace e si producono cloni di linfociti che non hanno la capacità di riconoscere i nostri antigeni. Lo sviluppo delle malattie autoimmuni è favorito dalla genetica. Il cortisolo dovrebbe ridurre la possibilità di sviluppo delle malattie autoimmuni. Dopo un periodo prolungato di ipercortisolismo (terapia di cortisone) al termine della terapia, il sistema immunitario che è stato soppresso per molto tempo può portare ad una malattia autoimmune. Situazione che si può verificare anche dopo la gravidanza, in quanto durante si ha una condizione di ipercortisolismo.

Classificazione delle endocrinopatie

• Patologie da ipofunzione endocrina
• Patologie da iperfunzione endocrina
• Patologie da difetto di sensibilità dei tessuti bersagli, cioè i recettori o non ci sono o non funzionano.
• Sindromi da eccesso ormonale per somministrazione esogena di ormoni

Esempi:

• Ipercortisolismo può essere endogeno dovuto ad una malattia dei surreni o dell’ipofisi, oppure esogeno, eccessivo cortisone.
• Tireotossicosi fattizia corrisponde all’aumentata concentrazione di ormoni tiroidei nel sangue dovuti ad una malattia della tiroide, ma può essere anche esogena dovuta a una eccessiva somministrazione di ormoni tiroidei (fa perdere massa grassa ma anche massa magra).

Approccio al paziente con malattia endocrina

Quando ci troviamo davanti ad una persona con problemi endocrini bisogna considerare che i sintomi inizialmente sono poco definiti, confondibili con altre condizioni come l’ansia o la depressione; infatti, uno dei sintomi delle malattie endocrine è la stanchezza.

• Anamnesi ed esame obiettivo: Raccolta dei sintomi, del passato clinico, della familiarità. Una cosa fondamentale è visitare le persone (prendere il polso, misurare la pressione, ecc.).
• Dati di laboratorio: Dosaggi ormonali basali nei liquidi biologici (siero, plasma, urine), test di stimolo o di soppressione (per la tiroide spesso non vengono fatti perché è abbastanza chiaro dai dosaggi ormonali, per le ghiandole surrenaliche viene fatto per capire se la secrezione di cortisolo c’è effettivamente oppure no), tecniche di immagine (ecografia, TAC, risonanza, ecc.), tecniche bioptiche, metodiche di analisi genetica.

Ormoni tiroidei

La tiroide è una ghiandola singola che sta davanti alla trachea e all’esofago. Durante la vita fetale si sviluppa come abbozzo sotto la lingua e scende poi con lo sviluppo in un dotto per arrivare alla sua posizione finale. Produce due ormoni, il T3 e il T4. L’ormone circola legato a delle proteine, l’ormone attivo è la T3. La maggior parte della T3 viene prodotta a livello degli organi bersaglio mediante conversione enzimatica attraverso la deiodinasi. La T3 provoca fondamentalmente un’accelerazione dei processi metabolici. Quando ci sono troppi ormoni tiroidei nel sangue definiamo questa condizione come tireotossicosi, senza aumento della sintesi da parte della tiroide. L’ipertiroidismo invece si verifica quando l’aumento degli ormoni tiroidei nel sangue è dovuto ad una patologia a livello dell’ipofisi. L’ipertiroidismo è la causa più frequente di tireotossicosi, ma non sempre. Le malattie della tiroide in generale sono tutte più frequenti nelle femmine.

Tireotossicosi

Cause

La tiroide per fare gli ormoni ha bisogno di iodio, gli ormoni tiroidei hanno 3 ioni ioduro e 4 ioni ioduro. Lo iodio però è poco presente in natura. Questo sta nel mare, evapora, va nelle nuvole, con la pioggia raggiunge la coltivazione e quindi i cibi guadagnano lo iodio. Più ci allontaniamo dal mare più lo iodio è meno concentrato. Lo iodio che noi introduciamo si accumula nella tiroide che è l’unico organo in grado di captare iodio; questo entra nella tiroide e viene integrato nella molecola di tirosina di un precursore degli ormoni tiroidei che è tireoglobulina, che ha 4 siti tirosinici, dove lo iodio viene immagazzinato e vi si formano gli ormoni che poi verranno rilasciati. L’apporto di iodio è determinante per la funzione della tiroide.

Cause frequenti

Gozzo multi-nodulare tossico: ci sono aree nell’entroterra in cui l’80% delle persone presenta il gozzo. Questo perché nelle aree iodio carenti, con poca concentrazione di iodio, la tiroide cerca di usare lo iodio disponibile; essendo però poco, la tiroide aumenta di dimensione provocando...