Linfociti B e T

CELLULE T

Struttura del TCR

Il recettore delle cellule T (TCR) è composto da due catene, α e β, che sono espresse sulla

superficie delle cellule T. Ogni catena del TCR ha una regione transmembrana, ma da sola non può

avviare segnali intracellulari. Per questo motivo, il TCR è sempre associato al complesso CD3,

formato da tre coppie di catene proteiche: ε, δ, e γ. Il complesso CD3 ha una regione

transmembrana e una breve coda

citoplasmatica, che contiene sequenze

specifiche chiamate ITAM (Immunoreceptor

Tyrosine-based Activation Motifs). Queste

sequenze ITAM sono coinvolte nella

trasmissione di segnali intracellulari quando il

TCR si lega a un antigene.

I geni che codificano per il TCR si trovano su

diversi cromosomi e includono segmenti V

(Variable), D (Diversity) e J (Joining) nella

regione variabile del recettore, oltre a una

regione costante. Nella catena α, i segmenti D

non sono presenti, quindi la ricombinazione

avviene solo tra i segmenti V e J.

Le cellule T maturano nel timo e sono inizialmente chiamate timociti. Inizialmente, i timociti

non esprimono né il TCR né i corecettori CD4 e CD8.

FASI DELLA MATURAZIONE:

1. Espressione del TCR: Nella corteccia del timo, i timociti iniziano a esprimere il TCR e diventano

pro-linfociti. Durante questa fase, i geni Rag1 e Rag2 sono attivati, permettendo la

ricombinazione del TCR. La catena β viene espressa per prima sulla superficie delle cellule T.

2. Selezione dei Pre-Timociti: Solo i timociti che esprimono correttamente la catena β sono

selezionati per continuare nello sviluppo. Questo processo inibisce ulteriori ricombinazioni

geniche sulla catena β, stabilizzandola.

3. Proliferazione e Espressione della Catena α: Dopo la selezione della catena β, i pro-linfociti T

iniziano a proliferare e iniziano anche a esprimere la catena α, completando così il TCR.

Contemporaneamente, esprimono anche i corecettori CD4 e CD8, diventando linfociti a doppia

positività (Double Positive Lymphocytes) = esprimono sia CD4 che CD8 insieme al TCR

completo.

4. Selezione positiva (nella corteccia del timo): i linfociti T a doppia positività (che esprimono sia

CD4 che CD8) vengono selezionati in base alla loro capacità di riconoscere le molecole di MHC

(Complesso Maggiore di Istocompatibilità). Se un linfocita T interagisce debolmente con le

molecole MHC di classe I o II, sopravvive e continua la maturazione. Se non riesce a riconoscere

nessun MHC, viene eliminato. Questo passaggio assicura che i linfociti T siano in grado di

riconoscere l’MHC, un requisito fondamentale per la loro funzione immunitaria.

5. Selezione negativa (nella midollare del timo): dopo la selezione positiva, i linfociti T migrano

verso la midollare, dove subiscono la selezione negativa. In questa fase, i linfociti T che

riconoscono con troppa affinità gli antigeni propri (self-antigens) vengono eliminati tramite

apoptosi. Questo passaggio serve a prevenire l'autoimmunità.

6. Differenziazione: il processo di differenziazione dei linfociti T doppi positivi (che esprimono sia

CD4 che CD8) in linfociti CD4+ o linfociti CD8+ può essere spiegato attraverso due modelli

principali: il modello probabilistico e il modello educativo.

Modello probabilistico → la differenziazione dei linfociti T doppio positivi (che esprimono

inizialmente sia CD4 che CD8) in linfociti CD4+ o linfociti CD8+ avviene in modo casuale,

ovvero se un linfocita T doppio positivo incontra un MHC di classe I, c'è una probabilità che il

linfocita riduca l'espressione del corecettore CD4 e diventi un linfocita CD8+; D'altro canto, se il

linfocita incontra un MHC di classe II (che lega peptidi extracellulari), può differenziarsi in un

linfocita CD4+.

Modello educativo → il modello educativo suggerisce che i segnali ricevuti dal TCR che si lega

a un MHC di classe I o II guidano in modo diretto l'espressione del corecettore appropriato (CD8

o CD4). Non è un processo casuale, ma un processo regolato da segnali specifici che

"istruiscono" il linfocita T a differenziarsi in modo appropriato in base al tipo di MHC con cui

interagisce.

N.B. → Dai Pro-T cells (cellule progenitrici dei linfociti T) si possono generare diversi tipi di linfociti

T, inclusi i linfociti T doppi positivi, ma anche altre popolazioni specializzate come le cellule NK T

e le cellule T γδ. Le prime sono cellule T speciali che esprimono un TCR αβ e riconoscono

antigeni lipidici associati a molecole CD1, non MHC. Non sono MHC-restricted. Le seconde

rappresentano una piccola percentuale di linfociti T e esprimono un TCR γδ.

RECETTORE LINFOCITA T Il TCR (T cell receptor) è una molecola presente

sulla superficie dei linfociti T, la cui funzione

principale è riconoscere gli antigeni che

vengono presentati da altre cellule del corpo.

Tuttavia, il TCR non riconosce direttamente

l'antigene libero, ma lo identifica solo

quando viene presentato insieme a una

molecola del MHC (Complesso Maggiore di

Istocompatibilità).

Esistono due tipi principali di TCR:

- TCR αβ: è il tipo più comune e si trova nei

tessuti linfoidi (come linfonodi e milza). La

maggior parte dei linfociti T esprime questo tipo

di recettore.

- TCR γδ: è meno comune e si trova

prevalentemente nelle superfici mucosali

Quindi nel caso più comune il TCR è costituito da una catena alfa ed una beta ed ognuna presenta

una regione costante (C) ed una regione variabile (V), che cambia tra le cellule e determina la

specificità dell'antigene riconosciuto, una regione transmembrana ed una corta regione

citoplasmatica. Ogni catena α e β contiene anche 3 regioni ipervariabili chiamate CDR

(Complementarity Determining Regions), che sono le porzioni che riconoscono effettivamente

l'antigene. La catena β ha una quarta regione che può legare i superantigeni (proteine in grado di

stimolare una risposta immunitaria esagerata).

I geni che codificano per il TCR si trovano nel nostro DNA, ma devono essere riorganizzati per

creare la varietà di TCR necessaria a riconoscere tantissimi antigeni diversi:

● Per la catena β: i geni del TCR sono composti da segmenti V (variabile), D (diversità) e J

(giunzione), che vengono riarrangiati casualmente durante lo sviluppo dei linfociti T, creando

milioni di combinazioni diverse.

● Per la catena α: ci sono solo segmenti V e J che si riarrangiano.

Il TCR da solo non è in grado di avviare segnali all'interno della cellula, poiché ha una coda

citoplasmatica molto corta. Per avviare la segnalazione intracellulare, il TCR è associato a un

complesso di proteine chiamato CD3, che svolge un ruolo cruciale nella trasduzione del segnale:

● Il complesso CD3 è composto da diverse catene: γ, δ, ε e ξ.

● Il complesso CD3 è necessario per far sì che il TCR venga espresso sulla superficie del

linfocita T.

● Il CD3 contiene delle sequenze chiamate ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation

Motifs), che sono essenziali per attivare la cascata di segnali quando il TCR riconosce un

antigene.

Oltre al TCR, i linfociti T esprimono anche delle proteine chiamate CD4 o CD8, che fungono da

corecettori:

● CD4 si lega alla parte β2 delle molecole MHC di classe II. I linfociti T helper (CD4+)

riconoscono antigeni presentati da cellule che esprimono MHC di classe II (come le cellule

presentanti l'antigene).

● CD8 si lega alla parte α3 delle molecole MHC di classe I. I linfociti T citotossici (CD8+)

riconoscono antigeni presentati da cellule che esprimono MHC di classe I (come le cellule

infettate da virus o le cellule tumorali).

Questi corecettori aiutano il TCR a interagire con l'MHC e sono cruciali per la corretta attivazione

della risposta immunitaria. CELLULE B

I linfociti B utilizzano le immunoglobuline (anticorpi) sulla loro superficie come recettori.

Riconoscono vari tipi di antigeni, inclusi proteine, acidi nucleici, polisaccaridi, alcuni lipidi e piccoli

composti chimici (haptens).

MATURAZIONE

La maturazione dei linfociti B avviene nel midollo osseo. Durante questa fase, i linfociti B passano

attraverso diverse fasi di sviluppo:

● Pro-B Lymphocytes: Questi linfociti non esprimono ancora le catene del recettore. In questa

fase, non producono immunoglobuline (Ig).

● Avviene il riarrangiamento genico → si ha l’espressione di Rag1 e Rag2, enzimi essenziali per il

riarrangiamento dei geni che codificano per la catena pesante dell'immunoglobulina (Ig) →

quindi i geni della catena pesante subiscono un riarrangiamento VDJ.

● Pre-B Lymphocytes: Una volta completato il riarrangiamento della catena pesante, i linfociti B

esprimono un recettore incompleto sulla superficie chiamato pre-B recettore, composto dalla

catena pesante associata a una catena leggera sostitutiva e ad altre proteine. I linfociti iniziano

a proliferare.

● I geni per la catena leggera subiscono il riarrangiamento V-J per completare il recettore BCR.

Questa fase avviene nei linfociti B che esprimono il recettore pre-B. Sono passata ai Immature

B Lymphocytes, questi non proliferano in risposta agli antigeni fino a quando non si trovano

nei tessuti periferici.

● Selezione positiva → solo i linfociti B che esprimono un recettore BCR completo e funzionale

(composto da una catena pesante e una leggera) ricevono segnali di sopravvivenza e

proseguono verso la maturazione.

● Editing del recettore → Se i linfociti B immaturi riconoscono antigeni self con alta affinità,

possono subire un processo chiamato editing del recettore. Questo comporta il riarrangiamento

ulteriore dei geni della catena leggera per modificare la specificità del recettore. Se l'editing non

ha successo viene eliminato per apoptosi → selezione negativa.

● Dopo aver superato i processi di selezione e editing, i linfociti B maturi naive ( che esprimono

IgM e IgD sulla loro superficie) sono pronti a migrare verso gli organi linfatici periferici, come i

linfonodi e la milza, in attesa di incontrare l'antigene specifico che li attiverà.

● Quando un linfocita B naïve incontra l'antigene specifico, viene attivato e può differenziarsi in

linfociti B effettori, che producono anticorpi specifici per l'antigene riconosciuto o in linfociti B

della memoria, che persistono per garantire una risposta rapida a infezioni future. Entrambi

esprimono frequentemente esprimono frequentemente sulla loro superficie igG. igA e igE.

RECETTORE LINFOCITI B

Il BCR è un complesso proteico presente sulla superficie

dei linfociti B, fondamentale per il riconoscimento degli

antigeni e l'attivazione della risposta immunitaria. Esso è

composto da una porzione di immunoglobulina di

me