Laboratorio di sintesi delle sostanze organiche naturali

DI CROSS-COUPLING

Reazioni di cross-coupling C-C Alogenuro arilico +

Suzuki- acido aril-boronico →

Miyaura biarile

Alogenuro alchilico

Mizoroki- insaturo + alchene (con

Heck H in posizione vinilica)

→ alchene sostituito

Alogenuro

vinilico/arilico + alchino

Sonogashira terminale → alchino

centrale

Alogenuro

Stille vinilico/arilico/alchilico

+ stannano

Alogenuro

Negishi alchilico/vinilico/arilico

+ organozinco

Alogenuro arilico →

Ullmann biarile simmetrico

Reazioni di cross-coupling C-eteroatomo Alogenuro arilico +

Ullmann nucleofilo protonato

(alcol, ammina, tiolo)

Acido boronico

aromatico + nucleofilo

Chan-Lam protonato (alcol,

ammina, tiolo)

Alogenuro arilico +

ammina

Buchwald- (primaria/secondaria)

Hartwig → anilina

(secondaria/terziaria)

55

LA CHIMICA DEI

COMPOSTI DEL BORO

IL BORO

Il boro è l'elemento chimico della tavola periodica degli elementi che ha numero atomico 5 e

simbolo “B”. È il primo elemento del gruppo 13 del sistema periodico e, con la sua

configurazione elettronica [He]2s 2p , inaugura in tal modo il blocco p del sistema periodico;

2 1

pertanto, è il più leggero degli elementi ad avere allo stato fondamentale un elettrone in un

orbitale p. Il boro ha la più bassa elettronegatività degli altri non metalli del secondo periodo

(N, C, O).

Il boro possiede 3 elettroni nel suo strato esterno, e nei suoi composti questi ultimi si

distribuiscono in tre orbitali ibridi sp², lasciando un orbitale p vuoto. Per questa ragione, i

composti di boro in cui esso è legato a tre sostituenti spesso si comportano come acidi di

Lewis, in quanto mancano dell’ottetto e sono pertanto elettron poveri, legandosi prontamente

con sostanze ricche di elettroni. Pertanto, le basi forti non deprotonano specie del tipo R BH.

2 56

Come già detto, i composti tipici del boro prevedono che questo si leghi a tre sostituenti con

ibridazione sp e mantenga un orbitale p vuoto, in una geometria trigonale planare. Un

2

composto rappresentativo dei composti contenenti boro è BF , il trifluoruro di boro; questo,

3

in presenza di F o Et O, forma addotti.

- 2

CLASSIFICAZIONE DEI COMPOSTI CONTENENTI BORO

Esistono anche altri derivati del boro (carburi, nitruri ed ossidi), ma le loro applicazioni in

sintesi organica sono scarse. Ricapitolando, le specie organiche più importanti del boro sono,

con nome in italiano, le seguenti:

B(OH) BR(OH) BR (OH) BR

3 2 2 3

Acido borico Acidi boronici Acidi borinici Borani

B(OR) BR(OR) BR (OR)

3 2 2

Esteri borici Esteri boronici Esteri borinici

(borati) (boronati) 57

Borani

I borani sono composti chimici costituiti da boro e idrogeno. I più leggeri tra essi sono

composti poco stabili e infiammabili - bruciano facilmente con una fiamma dal tipico colore

verde - ma la loro stabilità cresce al crescere del peso molecolare; il decaborano (B H ), ad

10 14

esempio, è un solido cristallino stabile, che non reagisce spontaneamente né con l'aria né con

l'acqua. Fu il chimico tedesco Alfred Stock, fra il 1912 ed il 1936, il primo a caratterizzare la

serie dei borani per analogia con quella degli alcani.

La struttura e la reattività chimica dei borani sono essenzialmente dipendenti dal fatto che il

boro possiede tre elettroni spaiati da impiegare per la formazione di legami e quattro orbitali in

cui allocarli. Nel legarsi a tre atomi di idrogeno come nella molecola del borano, BH , al boro

3

rimane un orbitale p vuoto; questa insaturazione rende la molecola molto reattiva: il borano,

infatti, con facilità dimerizza, diventando diborano, B H , oppure forma clusters composti da

2 6

numerosi atomi di boro. Le strutture più stabili sono caratterizzate da formula generale [B H ] 2-

n n

(con n compreso tra 5 e 12), B H e B H .

n n+4 n n+6

Diborano Pentaborano-[9] Decaborano-[14] Dodecaborano-[12]

B H B H B H [B H ]

2-

2 6 5 9 10 14 12 12

La formazione del dimero o dei clusters compensa la lacuna elettronica del boro attraverso il

prodursi di legami detti “tricentrici” B-H-B, ossia legami in cui il doppietto elettronico lega tre

atomi anziché due ed in cui ogni atomo di boro assume l'usuale geometria tetraedica.

I reagenti a base di borani sono oggi molto noti e sfruttati nella sintesi di composti organici.

Importanti borani neutri sono ad esempio utilizzati per la reazione di accoppiamento Suzuki-

Miyaura e per l’idroborazione(-ossidazione) stereoselettiva di alcheni. 58

Boroidruri

I boroidruri sono nucleofili utilizzati come agenti riducenti, generalmente per ridurre aldeidi e

chetoni ad alcoli. Sebbene il più utilizzato sia il sodioboroidruro, NaBH , il primo ad essere

4

sviluppato è stato il litioboroidruro, LiBH .

4

Organoborani

I reattivi di organo-boro o composti organo-boro o organoborani sono composti che

contengono un legame diretto tra un atomo di carbonio e uno di boro. Sono composti usati in

molte sintesi di chimica organica. Gli organoborani sono spesso utilizzati come agenti

alchilanti; ad esempio, sono molto utilizzati per reazioni di allilazione stereoselettiva di

aldeidi per ottenere alcoli omoallilici chirali.

Acidi boronici ed esteri boronici

Gli acidi boronici e gli esteri boronici sono generalmente stabili all’aria ed in gran parte delle

condizioni di reazione. Sono ampiamente utilizzati in sintesi, ad esempio nella reazione di

coupling di Suzuki-Miyaura. 59

Borati

Il boro ha un’alta affinità per l’ossigeno, ed è per questo che genera spesso borati. Altri borati

includono i trifluoroborati, che non sono solo gruppi protettivi per gli acidi boronici, ma sono

anche utilizzati in varie reazioni.

REATTIVITÀ GENERALE DEI REAGENTI DEL BORO

Riduzione

I boroidruri sono ampiamente utilizzati per la riduzione di aldeidi, chetoni e cloruri ciclici ad

alcoli; il boroidruro più utilizzato a tale scopo è il sodioboroidruro, NaBH . Il superidruro

4

LiEt BH è un riducente forte utilizzato per substrati poco accessibili, esteri solfonici, epossidi,

3

ammidi terziarie ed alogenuri alchilici.

Il meccanismo prevede l’attacco nucleofilo dell’idruro sul carbonio carbonilico e la

conseguente formazione di un intermedio in cui il boro è legato all’ossigeno; in presenza di

acqua, l’ossigeno si protona restituendo l’alcol e generando, come sottoprodotti, il borano

BH ed NaOH.

3 60

Idroborazione di alcheni ed alchini

Con il termine idroborazione si definisce la reazione di addizione di borano (BH ), in solvente

3

etere dietilico o tetraidrofurano (THF), a legami insaturi come quelli presenti negli alcheni e

negli alchini, per cui si ottengono composti detti idroborati. L’addizione del borano è

un’addizione sin, per cui il BH e l’atomo di idrogeno attaccano l’alchene o l’alchino dalla

2

stessa parte. Nel caso di alcheni non simmetrici, gli idroborati così formati, se ossidati con

H O in ambiente basico, portano alla formazione dell'alcol meno sostituito, secondo una

2 2

regioselettività anti-Markovnikov (ovvero, il boro attacca sul carbonio meno sostituito

dell’alchene).

Il meccanismo della reazione di idroborazione è pertanto il seguente: 61

Cross-coupling di Suzuki-Miyaura

Ricordiamo che la reazione di cross-coupling di Suzuki-Miyaura è una reazione che permette

la formazione di un nuovo legame C-C che è adatta a numerosi substrati (quali alogenuri

vinilici ed arilici), che impiega un acido aril-boronico ed un catalizzatore al palladio. La

reazione è regio- e stereoselettiva ed è dunque molto utile per la sintesi di composti naturali e

di principi attivi.

Coupling di Chan-Lam

Ricordiamo che la reazione di coupling di Chan-Lam è una reazione che permette la

formazione di un nuovo legame C-N o C-O, che permette di accoppiare acidi aril-boronici a

composti contenenti legami N-H o O-H.

Omologazione di Matteson

Secondo la reazione di omologazione di Matteson, nucleofili (organometallici) possono

essere addizionati al boro (es. boronati) per formare anioni tetravalenti che evolvono

attraverso una migrazione 1,2. 62

Promotori come acidi di Lewis

L’acidità secondo Lewis dei composti del boro (es. boronati) permette di attivare substrati

inerti e promuovere trasformazioni organiche.

SINTESI DI SOSTANZE ORGANICHE NATURALI

CON REATTIVI AL BORO

Strategia di transmetallazione: reazioni di cross-coupling

Nell’esempio, è illustrata la sintesi della peridinina, un pigmento presente nei dinoflagellati,

che impiega come reagenti “building blocks” dei composti boronati che, attraverso reazioni

di coupling di Suzuki-Miyaura, vengono legati l’un l’altro attraverso la formazione di nuovi

legami C-C.

È di seguito riportato un esempio di reazione stereoselettiva in cui un reagente chirale viene

sottoposto ad una reazione di coupling di Suzuki-Miyaura in cui si utilizza un acido aril-

boronico. Con un ulteriore step di ossidazione, è possibile ottenere il naproxene, un

antinfiammatorio non steroideo. 63

Strategia di transmetallazione: addizione nucleofilica

Vengono di seguito riportati alcuni esempi di addizione regio- e stereoselettiva di reagenti del

boro (es. arilborossine) ad elettrofili contenenti legami C=O, C=N o C=C. 64

Scambio di legante nei boronati

È possibile eseguire uno scambio di legante nei boronati, ad esempio per introdurre un ciclo,

di modo da aumentarne la reattività nonché introdurre dei centri stereogenici, che possono

indurre stereoselettività. 65

Attivazione di una base di Lewis

Per aumentare la nucleofilia di un reagente del boro, può essere aggiunta una base di Lewis

per reagire con l’orbitale vacante p del boro; questo attiva i legami B-X e facilita le reazioni

successive.

Vengono di seguito riportati alcuni esempi in cui si utilizza tale strategia per introdurre dei

sostituenti sul carbonio beta di chetoni alfa-beta insaturi. 66

Litiazione-borilazione

L’obiettivo principale di una reazione di litiazione-borilazione è l’assemblamento

molecolare iterativo, che avviene con controllo della stereochimica.

È di seguito riportato un esempio di utilizzo di tale strategia sintetica al fine di sintetizzare la

filiformina, contenuta nella cassytha filiformis. 67

LA CHIMICA DEI

CARBOIDRATI

I CARBOIDRATI

I glucidi o glicidi (dal greco antico, “dolce”), chiamati anche carboidrati o saccaridi o

zuccheri, sono dei composti chimici organici formati da atomi di carbonio, idrogeno e

ossigeno. Dal punto di vista chimico, i glucidi sono aldeidi o chetoni ai quali sono stat