Ipercolesterolemia

Il rischio di infarto negli omozigoti

Negli omozigoti aumenta il rischio di infarto nella seconda-terza decade. In clinica, spesso si utilizzano dei punteggi per verificare il sospetto di una patologia; ad oggi, un sequenziamento genico è spesso fatto per confermare l'ipotesi di ipercolesterolemia familiare visto il prezzo piuttosto economico di quest'ultimo.

Nel sistema a punti, la diagnosi è certa se il paziente acquisisce un totale di punti >= 8: i punti si assegnano raccogliendo l'anamnesi familiare, studiando la storia clinica del paziente, dall'esame fisico e studiando il profilo lipidico.

Induce il sospetto di una forma autosomica dominante:

• Avere parenti di 1° grado che hanno avuto patologie cardiache su base 1 punto per ogni parente
• Arteriosclerosi in età <55 per gli uomini e <60 per le donne
• Hanno un'anticipazione nello sviluppo della malattia nella IV decade 1 punto per ogni invece che nella V
• Familiari di 1° grado con alti livelli LDL

parente(>95° percentile)parenti di 1° grado con xantomi tendinei, arco corneale con bambini 2 punti per ogni(<18 anni) con livelli di colesterolo >95° percentile parentepatologie cardiache coronariche pregresse nel probando 2 puntipatologie nelle arterie periferiche o un ictus pregressi 1 puntoall’esame obiettivo vi è la presenza di xantomi 6 puntiall’esame obiettivo vi è la presenza di arco corneale 4 puntilivelli di colesterolo LDL>328 mg/dl 8 puntilivelli di colesterolo LDL 251<x<327 mg/dl 5 puntiSe si trova la mutazione nel DNA, questa Ë sufficiente alla diagnosi della malattia.Un possibile fattore di confondimento è la presenza di elevati livelli di Lp(a); sono variantidelle LDL costituite per il 20-30 % da colesterolo (simili in questo alle LDL).Siccome il costo di un esame per i livelli di LDL, spesso il medico li ottiene con la formula diFriedewald:Colesterolo LDL = colesterolo totale – (colesterolo HDL

(trigliceridemia/5))Utilizzando la formula non si considerano le Lp(a) che consistono di per sé un fattore di rischio per aterosclerosi, ma non così importante come quello delle LDL. Si consiglia di misurare i livelli di Lp(a) almeno una volta perché questi rimangono pressoché stabili per tutta la vita.

Utilizzando la formula di Friedewald per calcolare i livelli di LDL, si rischia una sovrastima nel caso di pazienti con alti livelli di Lp(a).

La lipoproteina (a) è costituita da:

• una particella di LDL in cui ApoB100 è legata alla proteina, altamente polimorfica
• ApoA caratterizzata da numerose sequenze ripetute e che presenta numerose omologie con il plasminogeno

Tende ad associarsi con una forma circolante di fosfolipasi A2. Costituisce un fattore di rischio indipendente per aterosclerosi in quanto Lp(a) ha attività trombogenica ma limitata rispetto al fattore di rischio dovuto alle LDL.

Più di 2000 mutazioni diverse evolvono nella

malattia: questo numero enorme è spiegato dal fatto che essere eterozigote per la mutazione comportava un vantaggio selettivo nel passato (alti livelli di lipidi circolanti rappresentava un vantaggio per l'uomo del paleolitico). Si pensa che l'epidemia di obesità odierna sia conseguenza di questa selezione verso gli eterozigoti. Livelli colesterolo Il colesterolo totale deve essere: - inferiore a 200 normalmente (per pazienti con patologie cardiovascolari sono richiesti livelli molto più bassi) - tra 200 e 239 viene considerato alto - >= 240 è molto alto Per il colesterolo LDL: - <100 sarebbe ottimale - >130 è considerato alto - >190 molto alto Per il colesterolo HDL (fattore di protezione nei confronti dell'aterosclerosi): - >=60 è alto - <40 è basso Tende a ridursi con l'età e aumenta se si svolge attività fisica. Valori di trigliceridi >=150 mg/dl sono classificati alti. Fattoridi rischio. Sono identici per la forma acquisita (fumo, obesità, età avanzata, ipertensione) e la forma genetica. A differenza degli eterozigoti, i pazienti con difetto omozigote per LDL recettore sviluppano la patologia anche in assenza di fattori di rischio (per questo anche in età giovanile). Il diabete mellito aumenta il rischio cardiovascolare in individui con ipercolesterolemia familiare, anche se molto raro trovare pazienti con diabete di tipo II e FH. La gravidanza aumenta i livelli di colesterolo del 30-50% nelle donne, molto di più nelle donne eterozigoti. Recettore LDL e colesterolo Il recettore LDL è una lipoproteina di superficie che regola il livello di colesterolo plasmatico interagendo con APOB100; opera da clearance per il colesterolo plasmatico. La sua attività è fortemente correlata con l'attività di sintesi endogena di colesterolo a livello del fegato: se il colesterolo non entra nella cellula epatica, si abbassa il livello di colesterolo plasmatico.livello all'interno dell'epatocita che reagisce aumentandone di moltissimo la sintesi endogena; non si può trattare un paziente con ipercolesterolemia familiare solamente con la dieta → i livelli rimarrebbero alti per sintesi endogena. Questo perché uno dei primi enzimi (HMG-CoA reduttasi) deputati alla sintesi di colesterolo nell'epatocita è inibito dai livelli di colesterolo interni alla cellula. Con la dieta si può abbassare solo del 10% i livelli di LDL. Le mutazioni possono colpire il gene del recettore in qualsiasi punto: nella parte del gene che codifica per il dominio di legame, nel dominio transmembrana, ecc. Il colesterolo deriva in parte dalla dieta (solo 1/5) e per la maggior parte da produzione endogena; l'unico modo per bloccarne la sintesi è utilizzare le statine. Il colesterolo è un componente lipidico delle membrane e precursore di molte molecole bioattive (ormoni steroidei, vitamina D, acidi biliari), tutte.

Le cellule che ne hanno bisogno (per esempio le cellule delle ghiandole che producono ormoni steroidei) lo captano esponendo LDL recettore. I 4/5 di colesterolo prodotti a livello epatico sono dismessi sia tramite le VLDL sia nella bile; solamente nel fegato avviene il catabolismo del colesterolo, convertito in acidi biliari. Un meccanismo che si è tentato per ridurre l'ipercolesterolemia è stato quello di far aumentare la produzione di acidi biliari al fegato: tramite un sequestrante degli acidi biliari (colestiramina) il fegato è spronato a produrne di più, captando più colesterolo dal sangue.

Come intervenire farmacologicamente

Le immagini mostrano a quale livello è possibile intervenire con farmaci per diminuire la colesterolemia. Gli anticorpi Evolocumab e Alirocumab inibiscono la PCSK9: la proteina PCSK9 viene rilasciata dall'epatocita nel sangue e si lega al complesso APOB100-LDL. Quando il complesso viene internalizzato (LDLRAP1 aiuta)

colesterolemia endogena. Un altro approccio terapeutico è l'utilizzo di farmaci inibitori di PCSK9, che impediscono la degradazione del recettore LDL e aumentano la sua espressione sulla superficie delle cellule epatiche. Questo porta ad un aumento della clearance del colesterolo LDL dal sangue e quindi ad una riduzione della colesterolemia.

peristalsi. Altra possibile soluzione è diminuire la quantità di colesterolo che viene assorbito nell'intestino con il farmaco Ezetimibe: agisce sul canale del colesterolo inibendo l'assorbimento → il fegato, in risposta, aumenta la produzione endogena e quindi non è un farmaco ottimale.

Esistono farmaci che bloccano la sintesi di VLDL all'interno del fegato: agiscono su un enzima coinvolto nel processo di sintesi (MTTP; è presente anche nell'enterocita dove assembla i chilomicroni) delle VLDL; unisce colesterolo, APOB100 e trigliceridi. Un farmaco che diminuisce l'attività di questo enzima porterà ad un calo nella sintesi di VLDL.

Il provvedimento migliore è sicuramente l'uso delle statine che inibiscono la sintesi endogena bloccando HMG-CoA.

LDL entrano nelle cellule, vengono degradate perfusione dell'endosoma con il lisosoma, viene rilasciato il colesterolo nel citoplasma della cellula e il

recettore viene riciclato. Il colesterolo intracellulare inibisce HMG reduttasi (sintesi); aumenta l'attività della ACAT (muta le molecole in esteri e li conserva); riduce la trascrizione di LDL-receptor. Perché le ipercolesterolemie familiari rappresentano un rischio aumentato per l'insorgenza di aterosclerosi? Maggiore è il livello di LDL, più è probabile che queste vengano ossidate e si accumulino nella regione sottoendoteliale, nei luoghi dove il flusso esercita effetto lesivo. Questo grafico mostra la sopravvivenza event-free (senza eventi ischemici) in tre gruppi di pazienti con ipercolesterolemia familiare:
● in verde gli individui sani (quasi il 100% riscontrano event free survival)
● in arancione i pazienti non trattati con statine (circa il 70% sopravvivono senza ischemie).
● in blu i pazienti che hanno subito un trattamento con statine (circa 90% sopravvissuti event free).
L'obiettivo della terapia contro l'aterosclerosi familiare

È quello di prevenire la malattia cardiovascolare aterosclerotica tramite la riduzione dei livelli di LDL.

Lipid lowering therapy

I principi per il trattamento di un paziente con ipercolesterolemia familiare eterozigote si applicano anche per il trattamento dell'ipercolesterolemia secondaria.

Fondamentali sono una dieta corretta, interventi sullo stile di vita come esercizio fisico, astensione dal fumo e terapia farmacologica. Queste misure sono da introdurre subito appena il colesterolo viene identificato, anche in età giovanile, perché è impossibile che un ateroma che sta per rompersi regredisca.

L'obiettivo è la riduzione del 50% dei livelli di LDL colesterolo nel sangue. Negli adulti che non hanno ancora patologia coronarica sarebbe opportuno tenere i livelli di LDL intorno a 100 mg/dL.