Genetica medica

EREDITARIETÁ

- ormai le malattie monogeniche non esistono più, ma ci sono delle forme di ereditarietà che non

rispettano le caratteristiche delle leggi di Mendel che prendono il nome di ereditarietà atipica

- le malattie dell'ereditarietà complessa sono le più comuni ma anche le più difficili da

interpretare basata su un gene singolo, ovvero c’è un gene principale

- ereditarietà mendeliana classica → che è il principale determinante del fenotipo; si divide in

auto mica è legata all’X, ed entrambe possono essere

dominanti o recessive

comprende l’impronting genomico, le mutazioni dinamiche o patologie

ereditarietà atipica → da triplette ripetute, il mosaicismo gonadico e l’eredità mitocondriale

(che viene trasmessa solo per via materna)

è correlata a geni multipli: non è più un gene principale che da

ereditarietà complessa → solo è sufficiente a determinare il fenotipo, ma l’insieme di più

geni che, con varianti di minore impatto, sono necessari tutti

insieme per poter determinare un fenotipo; è caratterizzata

anche dall’interazione di più geni diversi con fattori ambientali.

L’ereditarietà complessa è quella più rappresentata nella patologia

umana

- PRIMI TRE POSTULATI DI MENDEL:

1) incrociando due individui di linea pura che differiscono solamente per un carattere si

crea una generazione con individui che mostrano tutti il carattere dominante

2) nella seconda generazione, in cui vengono incrociati due individui ibridi, il carattere

recessivo ritorna in minor presenza di quello dominante

3) incrociando due individui che differiscono per due o più caratteri, questi si tramandano

liberamente l’uno dall’altro

- il quadrato di Punnet viene utilizzato nei calcoli degli esercizi di genetica: si mettono sugli assi

i parentali provenienti da entrambi i genitori e si immagina la segregazione

- dominanza incompleta → si ha quando il fenotipo dell'eterozigote è intermedio tra quelli di

due omozigoti, poiché l'allele dominante non è abbastanza potente

e l'allele recessivo non è abbastanza debole: quindi entrambi gli

alleli si manifestano e si può avere un fenotipo che esprime

entrambi i caratteri (esempio gruppo sanguigno AB)

- quando invece si considerano gli alleli codominanti, etrambi gli alleli si manifestano, per cui si

può avere un fenotipico che esprime entrambi i caratteri determinati da questi alleli

- un allele normale produce una proteina funzionale, mentre un allele mutato produce una

proteina non funzionale o un'assenza di proteina; a volte l’allelle mutato può anche produrre

una proteina che funziona troppo, e questo viene chiamato effetto dominante negativo (entrambi

gli alleli producono un prodotto proteico, e quello che è prodotto dalla proteina alterata blocca

il prodotto genico dell’allele normale; in questo caso, quindi, le manifestazioni fenotipiche di una

mutazione dominante o recessiva non dipendono tanto dal fatto di essere omozigote o

eterozigote, ma dipendono anche da qual è la funzione del prodotto proteico: se il prodotto

proteico fa parte di una proteina multimerica, allora il fenotipo dipende anche dalle interazioni

tra il monomero mutato e gli altri monomeri in quella proteina; un esempio è quello

dell’emoglobina, che è formata da quattro monomeri uguali a due a due, e per effetto

dominante negativo l’allegria mutato viene prodotto e dà un prodotto proteico che danneggia il

prodotto dell’allele normale; questo succede in tutte le proteine che sono dimeriche o

oligomeriche)

Penetranza ed espressività

concetto che riguarda la probabilità di espressione fenotipica sulla popolazione

- penetranza → (su 100 individui che hanno un certo genotipo quanti manifestano il fenotipo):

si parla di penetranza completa se tutti i portatori del genotipo manifestano il

fenotipo, mentre è incompleta se non tutti i portatori del genotipo manifestano

il fenotipo (un esempio di penetranza incompleta si ha in quegli individui che

sono sani pur avendo un genotipo patologico, quindi non hanno il fenotipo ma

lo possono trasmettere ai propri figli)

riguarda le manifestazioni cliniche che possono essere variabili da individuo a

- espressività → individuo, fa riferimento alla gravità della patologia a parità di mutazione;

l’espressività variabile si manifesta soprattutto nell’ambito di una stessa

famiglia, e dove la mutazione che segrega è sempre la stessa e nello stesso

gene, ma le manifestazioni cliniche possono essere molto diverse (in alcuni

individui più gravi e in altri meno gravi, in alcuni ad insorgenza più precoce e

in altri più tardiva)

- sia nel caso della penetranza incompleta che dell’espressività variabile è molto importante il

background genetico, cioè l’insieme delle varianti alleliche che sono presenti in tutto il genoma;

anche nelle malattie mendeliane pure, che sono rare, quasi tutti i geni sono influenzati dal

background genetico

Eterogeneità genetica

- si parla di eterogeneità genetica quando una determinata malattia può essere caratterizzata

da geni diversi o loci diversi, per cui mutazioni in geni diversi possono portare allo stesso

fenotipo

- è molto frequente, sono poche le malattie che possono essere causate da un solo gene

- il gene che causa una malattia è sempre lo stesso in un individuo e in una famiglia, ma in altri

individui e in altre famiglie il gene può essere diverso

- un altro tipo di eterogeneità, che non riguarda il gene o il locus è l’eterogeneità allelica:

pazienti diversi possono avere mutazioni diverse ma nello stesso locus; quando si parla di

eterogeneità allelica si parla di un gene che può mutare in qualsiasi punto della sia sequenza

Alberi genealogici

- nella costruzione di un albero genealogico ogni riga corrisponde ad una generazione, il maschio

si indica con un quadrato e la femmina con un cerchio, e per indicare la presenza di una malattia

le figure sono colorate, mentre se sono vuote la malattia è assente

- non si ha la certezza assoluta, ma in generale una trasmissione verticale (generazioni

successive di individui affetti, sia maschi che femmine) si osserva nel caso di una malattia

autosomica dominante, mentre una trasmissione orizzontale (molti individui affetti all'interno di

una generazione, ma pochi nella generazione precedente o successiva) nel caso di una malattia

autosomica recessiva: esempi di malattie autosomiche dominanti sono il nanismo (acondroplasia)

e l’osteogenesi imperfetta, esempi di malattie autosomiche recessive sono l’albinismo e la

fibrosi cistica

- esistono anche malattie legate al sesso, in particolare le malattie X-linked: anche queste

possono essere dominanti o recessive (nel caso di una malattia X-linked dominante da una

madre affetta nasceranno il 50% delle figlie femmine affette, mentre nel caso dei maschi di

solito il quadro è così grave che o non arrivano alla nascita o hanno poche possibilità di

sopravvivenza, mentre nel caso di una malattia X-linked recessiva saranno affetti solo i maschi,

ma non sempre; i maschi non possono mai essere portatori sani di un gene mutato sulla X,

perché avendo solo una X manifestano tutto quello che c’è sui suoi alleli). Non esiste ancora

una vera e propria ereditarietà legata al cromosoma Y, soprattutto correlata a situazioni

patologiche (fin ora l’unico gene malattia sul cromosoma Y è SRY, indispensabile per la

determinazione del sesso maschile: se questo gene non è presente in un maschio, anche in

presenza di un X e un Y l’è brio e si sviluppa di sesso femminile)

- vi sono poi le malattie mitocondriali: la femmina malata trasmette la malattia ai figli perché la

mutazione è nella cellula uovo, mentre il maschio malato non trasmette la malattia ai figli

poiché lo spermatozoo perde i mitocondri

Meccanismi atipici dell’ereditarietá

- si parla di ereditarietà atipica in quanto si fa riferimento ad anomalie rispetto all'ereditarietà

mendeliana

- i principali meccanismi di ereditarietà atipica sono il meccanismo correlato all'imprinting

genomico, l’eredità mitocondriale (il meccanismo correlato alla trasmissione di geni che sono

presenti nel DNA mitocondriale) e il meccanismo che riguarda le mutazioni dinamiche (le

mutazioni dinamiche rappresentano un’eccezione all’ereditarietà mendeliana perché, secondo

Mendel, un allele che specifica per un carattere o per una malattia viene trasmesso in modo

immutato di generazione in generazione)

IMPRINTING GENOMICO

- si tratta di un meccanismo di regolazione dell'espressione genica basato sull'origine parentale

degli alleli: ogni individuo ha il 50% di alleli materni e il 50% di alleli paterni, che non sono

equivalenti ma complementari (entrambi indispensabili per un corretto sviluppo embrionale)

- l'imprinting è quindi un'informazione che i geni ricevono durante la gametogenesi e mantengono

per tutta la vita del futuro individuo, e che serve ad indicare ai geni se si devono comportare

come materni o paterni durante la gametogenesi (quindi ci sono alleli che vengono espressi

soltanto se di derivazione materna e alleli che vengono espressi solo se di derivazione paterna)

- questo meccanismo di imprinting riguarda solo un piccolo gruppo di geni, detti geni imprinted

- imprinting è un po’ sinonimo di metilazione: l’espressione monoallelica di un gene imprinted è

possibile perché l’allele silenziato viene metilato, in genere sul suo promotore (le sedi

principali di metilazione sono le cosiddette “isole CpG”, delle regioni genomiche che di solito si

trovano nei promotori e che sono particolarmente ricche di CG)

- l'imprinting può essere imprinting costituzionale (l’imprinting con cui si nasce) o imprinting in

senso lato (metilazione, modificazione del genoma che avviene dopo la replicazione ad opera di

enzimi; negli eucarioti, la metilazione reprime la trascrizione di alcuni geni; è un tipo di

imprinting che avviene a livello tissutale ed è un meccanismo di metilazione casuale, in risposta

a fattori ambientali o a determinate patologie o fattori di stress); nonostante il meccanismo sia

lo stesso questi cambia il significato: se si ha un’alterazione dell’ imprinting costituzionale

si avrà una patologia congenita, invece si ha un’alterazione dell’imprinting in senso lato ad

esempio quando si sviluppa un tumore)

- ad ogni passaggio attraverso la gametogenesi l'imprinting deve essere resettato: durante la

spermatogen