Fisiologia umana

Fisiologia biologia molecolare, sanitaria e della nutrizione

Introduzione al corso

Quando si parla di controllo ormonale delle funzioni, si chiamano in causa i meccanismi omeostatici attraverso cui i sistemi di controllo operano.

I sistemi di controllo: meccanismi omeostatici

I meccanismi omeostatici sono quei meccanismi che consentono ad ogni sistema biologico (una singola cellula ma anche gli organismi pluricellulari) di poter mantenere un ambiente interno apparentemente stabile. Ciò avviene nonostante le caratteristiche fondamentali, che sono specifiche di ogni sistema biologico, e che vedono ogni sistema biologico essere lontano dall’equilibrio termodinamico e continuamente esposto ai cambiamenti dell’ambiente esterno in cui l’organismo vive.

Ogni sistema biologico deve continuamente interagire con l’ambiente esterno, per poter scambiare materia e per potersi approvvigionare di energia necessaria per ritrovare continuamente questo apparente equilibrio, apparente stabilità che caratterizza ogni sistema biologico, sempre in virtù dei meccanismi omeostatici che possiede.

Il sistema biologico va inoltre incontro a un continuo cambiamento che caratterizza le fasi della vita del sistema biologico: se ci riferiamo all’organismo animale pluricellulare (anche l’uomo), questo va incontro a un ciclo vitale caratterizzato da sviluppo, possibile replicazione/proliferazione (non è detto che ciò avvenga necessariamente), senescenza e morte.

Ogni sistema biologico, con particolare riferimento al nostro organismo pluricellulare, è caratterizzato da questa apparente stabilità che gli è conferita dalla presenza di questi meccanismi omeostatici.

Il primo fisiologo francese a rendersi conto di questa fondamentale caratteristica (ovvero il mantenimento apparentemente stabile del loro ambiente interno) è stato Claud Bernard: visse nell’Ottocento, e in questo periodo si pose un’osservazione relativamente ai metazoi (ovvero agli animali, quindi incluso l’uomo), e ha considerato il fatto che ogni organismo animale è esposto a due ambienti, ovvero un ambiente esterno (ambiente in cui l’organismo animale vive) e l’organismo interno (ambiente a contatto diretto con gli elementi cellulari che compongono ogni organismo vivente). Questo ambiente interno, non è altro che il sangue in particolare, ma in senso più lato i liquidi extracellulari.

Questo ambiente interno, secondo Bernard, essendo a contatto stretto con gli elementi cellulari, doveva avere caratteristiche tali da permettere l’esistenza di condizioni fisico-chimiche ottimali, per consentire il funzionamento e la sopravvivenza delle cellule che compongono l’organismo vivente, e quindi la sopravvivenza dell’organismo vivente stesso.

Claud Bernard postulò quindi l’esistenza di meccanismi di regolazione, che dovevano garantire ciò che lui definiva come “steady state” (o stato stazionario), cioè quel mantenimento di un ambiente interno stabile, addirittura fisso; secondo Claud Bernard, questa era una caratteristica fondamentale per la sopravvivenza dell’organismo.

In un suo saggio, egli scrisse: “L’organismo vivente, sebbene abbia necessità dell’ambiente circostante in cui l’organismo vive, è tuttavia relativamente indipendente da questo ambiente; questa indipendenza che l’organismo ha dall’ambiente esterno in cui vive, deriva dal fatto che nell’essere vivente i tessuti che lo compongono sono di fatto protetti, riparati dalle influenze esterne dirette, e sono protetti da un genuino ambiente interno, costituito in particolare dai fluidi che circolano nell’organismo (sangue e liquidi extracellulari).”

Diceva, inoltre, che “la fissità di questo mezzo interno, cioè il garantire che questo ambiente interno sia fisso, costante, suppone una perfezione dell’organismo tale che ogni variazione esterna è ad ogni istante compensata ed equilibrata; tutti i meccanismi vitali, per quanto variati essi possano essere, hanno quindi un obiettivo, che è quello di mantenere l’uniformità delle condizioni della vita dell’ambiente interno, nonostante il variare dell’ambiente esterno. La stabilità dell’ambiente interno è la condizione per una vita libera e indipendente.”

Questo concetto di Bernard di steady state, ovvero della fissità dell’ambiente interno, è di fondamentale importanza, perché solo la fissità dell’ambiente interno può consentire la sopravvivenza delle cellule dell’organismo; è un concetto che fu ripreso 50 anni dopo, da un altro fisiologo americano, Walter Cannon: questo riprese il concetto di stabilità del mezzo interno, ma lo modificò leggermente, e introdusse il termine di omeostasi.

Omeostasi e meccanismi di controllo

Omeostasi deriva dall’unione di due parole greche, e che significano “omeos” : invariato e “stasis”: stato, ovvero “rimanere invariato”; tuttavia, secondo Cannon, differentemente da Claud Bernard, non era tanto una fissità dell’ambiente interno che doveva essere mantenuta, ma introdusse il concetto di “mantenimento dinamico dell’ambiente interno entro limiti ristretti, da complessi processi di autoregolazione”: questa è la definizione che Cannon ha dato al concetto introdotto da Bernard di “stato stazionario riferito all’ambiente interno”.

Non parliamo quindi tanto di fissità come faceva Claud Bernard, ma di mantenimento dinamico dell’ambiente interno entro limiti ristretti da parte di meccanismi di regolazione. Cannon andò a enfatizzare l’importanza della conoscenza di questi meccanismi di regolazione posseduti dal nostro organismo andando ad affermare che la conoscenza di tali meccanismi rappresenta l’argomento centrale della fisiologia; la fisiologia essenzialmente si interessa di studiare e conoscere i meccanismi di regolazione che consentono il mantenimento dinamico di un ambiente interno entro limiti ristretti per garantire la sopravvivenza dell’organismo.

L’importanza dei meccanismi di regolazione è stata poi attribuita anche a un matematico statunitense, Norbert Wiener, il quale un testo che introdusse una nuova disciplina: la cibernetica; la cibernetica è la scienza dei controllo, una disciplina che deriva dall’interazione tra un gruppo di matematici e fisiologici, che intorno a un argomento comune (il concetto di omeostasi) hanno creato una nuova disciplina, ovvero quella della cibernetica.

“Cibernetica” è un termine che deriva dal greco e che significa “controllore, timoniere” e che identifica perfettamente il soggetto di cui si occupa questa materia, ovvero la scienza dei controlli concentrata principalmente sul concetto fisiologico dell’omeostasi. Questa disciplina, a sua volta, ha influenzato lo sviluppo degli studi successivi sui sistemi di controllo fisiologici che hanno accertato con continue conferme sperimentali l’importanza del concetto di omeostasi.

È ormai da tempo, in maniera unanime, accettato il fatto che la funzione ottimale delle cellule del nostro organismo dipende dal fatto che certe condizioni, certi parametri vengono mantenuti entro limiti ristretti da complessi meccanismi regolatori omeostatici.

Di questi limiti ristretti, abbiamo esperienza diretta ogni qualvolta che ci sottoponiamo a delle analisi del sangue: queste mettono in evidenza l’esistenza di questi range, infatti per ogni parametro vi sono dei range presenti (per il pH, sali ed elettroliti, nutrienti, ecc.).

Un valore fuori range è un campanello di allarme, perché indica che quel parametro non è mantenuto all’interno di quel limite ristretto dai meccanismi di regolazione; prima di dire questo però, bisogna valutare effettivamente di quanto si discosta il valore rispetto al range, perché se lo spostamento è lieve può essere non significativo di una problematica, ma semplicemente della condizione del momento in cui l’individuo si è sottoposto all’esame, oppure potrebbe anche essere un errore di laboratorio; se invece il valore si discosta di molto, si ripete l’esame (sia che il discostamento sia piccolo sia che sia grande). Ad esempio, per alcuni parametri come la calcemia basta anche un piccolo discostamento, di 1 o 2 unità, per dire che è al di fuori del range, e questo può essere indicativo di qualche patologia; l’analisi va perciò ripetuta con la valutazione anche di un altro parametro che è coinvolto nel mantenimento della calcemia, per vedere se effettivamente c’è una problematica.

Questi limiti ristretti quindi non sono così astratti, ma possono essere verificati ogni qualvolta ci sottoponiamo ad analisi del sangue che valutano parametri come la glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue, tra 75-110 mg\100 mL), la quantità di proteine, la concentrazione degli elettroliti come sodio e potassio, la calcemia, il pH, la temperatura interna (mantenuta costante da meccanismi di regolazione, la cosiddetta termoregolazione: noi siamo organismi omeotermi, ovvero manteniamo una T interna costante, nonostante il variare della T esterna, proprio perché siamo dotati di meccanismi di regolazione che ce lo consentono; le lucertole, invece, variano la loro T in base al variare della T esterna); questi range fisiologici sono quindi dei limiti ristretti che Cannon aveva affermato essere mantenuti dinamicamente da meccanismi di regolazione omeostatici.

Questi parametri che abbiamo considerato, vanno continuamente incontro a delle variazioni: ad esempio, dopo un pasto la concentrazione del glucosio aumenta, quindi se valuto la glicemia dopo un pasto questa sarebbe al di sopra del valore massimo; vi sono quindi parametri che cambiano continuamente durante la giornata, in base a ciò che facciamo (cosa mangiamo, se facciamo attività fisica, se assumiamo farmaci, ecc.) provochiamo delle alterazioni ad uno dei sistemi del nostro organismo (ad esempio il gastrointestinale o il cardiovascolare). Questo, risulta in una corrispondente alterazione di quella stabilità dell’ambiente interno, che in quel momento viene compromessa; tuttavia, il nostro organismo presenta dei sistemi di controllo che sono capaci di poter andare a rilevare quella variazione che in quel momento avviene nell’ambiente interno, e andarla a compensare, ovvero intervenire per correggere la situazione e ripristinare il limite ristretto per quella variabile, per quella condizione che si era alterata a seguito di una nostra azione (ad esempio mangiare).

Se questi meccanismi omeostatici compensatori sono funzionanti, allora l’organismo sta in salute; se invece non funzionano più, o non riescono a compensare le variazioni che occorrono, l’organismo vira verso lo stadio di malattia. La differenza tra salute e malattia può quindi essere declinata anche alla luce del cosiddetto paradigma dell’omeostasi: un organismo momentaneamente in omeostasi viene sfidato da cambiamenti dell’ambiente esterno o da cambiamenti dell’ambiente interno, che in ogni caso risultano in cambiamenti dell’ambiente interno, e quindi nella perdita temporanea dell’omeostasi; a quel punto, l’organismo mette in atto gli appropriati meccanismi compensatori di regolazione per poter correggere ciò che momentaneamente è deviato dall’omeostasi per quel parametro. Se questo lavoro ha successo, allora l’organismo mantiene lo stato di benessere, se invece questo tentativo di attuazione di meccanismi compensatori fallisce, allora l’organismo vira dalla salute alla malattia.

Principali meccanismi e strutture di regolazione

Principali meccanismi di regolazione:

• Feedback negativo
• Feedback positivo

I principali meccanismi di regolazione che il nostro organismo possiede furono interrogati da Cannon, il quale affermò che il principale meccanismo di regolazione o di controllo per il mantenimento dell’ambiente interno stabile entro limiti ristretti è quello della regolazione a feedback. Cannon, nel suo testo “La saggezza del corpo” (1932) affermava che se una condizione (un parametro, o una variabile) rimane stabile, ciò avviene perché qualsiasi tendenza a introdurre cambiamenti viene contrastata, antagonizzata dall’incremento dell’efficacia di un fattore o di fattori che contrastano il cambiamento.

Questo feedback quindi è il principale meccanismo di regolazione, e ne esistono di due tipo: feedback negativo e feedback positivo.

Il feedback positivo non è un meccanismo di regolazione omeostatico, non può mantenere un equilibrio, perché essendo positivo è destabilizzante per una condizione; un esempio di feedback positivo è il potenziale d’azione, che arriva a livello della terminazione pre-sinaptica e che con la terminazione post-sinaptica costituisce una sinapsi chimica. Nello stesso potenziale d’azione infatti ho una fase di depolarizzazione che è proprio un feedback positivo, dovuto all’apertura dei canali del sodio; questo ingresso di sodio nel neurone determina una depolarizzazione che al raggiungimento del valore soglia depolarizza ulteriormente la membrana, aprendo altri canali del sodio che depolarizzano ancora; si instaura quindi un loop che è un feedback positivo; l’obiettivo in questo caso è portare a un’inversione della polarità, infatti il potenziale di membrana dal valore di riposo (-70 milliVolt del neurone) passa a +20\+30 milliVolt, ma a un certo punto cessa per ripristinare il potenziale di membrana a riposo.

Un altro esempio di meccanismo a feedback positivo è rappresentato dall’ovulazione: la deiescenza del follicolo (ovulazione) è un processo alla cui base c’è un feedback positivo, c’è un incremento esponenziale della concentrazione degli ormoni, in particolare dell’ormone LH; il picco pre-ovulatorio dell’LH (che si dosa anche quando la donna va a valutare il proprio ciclo ovarico) è funzionale, non disfunzionale, perché porta alla deiescenza del follicolo, ovvero all’ovulazione. Una volta che poi l’obiettivo è stato raggiunto, meccanismi compensatori si attivano per ripristinare il valore della variabile “ormone luteinizzante o LH”.

I meccanismi a feedback positivo, quindi, sono destabilizzanti e hanno un obiettivo da raggiungere, dopodiché vengono sostituiti da meccanismi compensatori che sono a feedback negativo, per poter ripristinare la variabile cambiata in funzione di ciò che deve succedere.

Il meccanismo cui si riferiva Cannon nel suo testo di regolazione omeostatica, è il feedback negativo: il feedback negativo viene descritto come un sistema in cui una variabile (una condizione o un parametro) può essere mantenuta entro un ambito ristretto intorno a un valore prefissato; ogni sistema a feedback negativo si compone di 4 componenti:

• Un sistema controllato
• Un sensore
• Un sistema controllante
• Un sistema di regolazione

Il sistema controllato non è altro che il sistema in cui la variabile deve essere controllata; è riferito praticamente alla variabile stessa.

Il sensore è quel componente del sistema feedback negativo fondamentale, perché è l’elemento in grado di poter leggere il valore corrente della variabile da controllare, e poterlo inviare al sistema controllante.

Il sistema controllante, da parte sua, riceve il valore che gli è fornito dal sensore ed è in grado di leggerlo e confrontarlo con il valore impostato per quella variabile; il sistema controllante quindi è quel sistema che sa quale deve essere il range, l’ambito ristretto all’interno del quale quella variabile deve stare; sa leggere ciò che gli arriva dal sensore, sa confrontarlo con questo range specifico per quella variabile, e sa rilevare eventualmente un segnale di errore, una differenza. Se il valore corrente letto dal sensore della variabile coincide con il range stabilito per quella variabile, non c’è segnale di errore; se invece c’è una differenza, allora rappresenta un segnale di errore, e questo segnale di errore viene inviato all’ultimo componente del sistema, ovvero il sistema di regolazione.

Il sistema di regolazione, in base all’informazione che riceve di segnale di errore da parte del sistema controllante, va ad agire sulla variabile, sul sistema controllato, in modo da poter modificare il valore corrente della variabile nel senso richiesto, ovvero riportarlo nel range previsto per quella variabile. Il sistema di regolazione quindi attua l’intervento correttivo per poter compensare alla variazione che è avvenuta per quella variabile dall’ambito ristretto (range) in cui quella variabile dovrebbe essere collocata.

Per ogni variabile, parametro o condizione, regolata all’interno del nostro organismo, se non si rilevano segnali di errore significa che la variabile si trova nel range auspicato per quella variabile, e non ci sono interventi correttivi da mettere in atto, perciò l’organismo è in omeostasi. Se invece quella variabile viene letta dal sensore e interpretata come un segnale di errore, allora a quel punto è necessario che vengano messi in atto interventi correttivi per ripristinare l’omeostasi per quella variabile, ovvero riportare il valore di quella variabile all’interno di limiti ristretti.

Esempio di feedback negativo: consideriamo come esempio di sistema controllato la glicemia, ovvero la concentrazione del glucosio nel sangue. Questa è la variabile da controllare, perciò rappresenta il sistema controllato del meccanismo a feedback; il sensore della concentrazione di glucosio nel sangue è rappresentato dal GLUT2, che effettua trasporto passivo ovvero diffusione facilitata. Il GLUT2 è adeguato per agire come sensore, perché ha una bassa affinità per il glucosio.