Fisiologia 2 (Endocrinolgia)

Endocrinologia

L’endocrinologia è nata come scienza agli inizi del '900, anni in cui la chimica era progredita a tal punto da riuscire ad isolare dal sangue delle sostanze, tra le quali la prima è stata la secretina. In questo contesto, il concetto che è stato cristallizzato è che l’organismo per comunicare e mantenere l’omeostasi ha bisogno di scambiare dei segnali tra le varie componenti cellulari:

• Funzione endocrina: le molecole vengono riversate nel sangue, dove mediano una comunicazione chimica.
• Funzione paracrina: le molecole vengono rilasciate e sono direttamente efficaci nel contesto spaziale in cui vengono prodotte; in questo caso non vengono rilasciate nel torrente circolatorio ma rimangono nel contesto specifico.
• Funzione autocrina: le cellule rilasciano delle sostanze che vanno ad agire sulle esse stesse.

Le molecole che funzionano da sistemi di segnalazione extracellulare sono tantissime (neurotrasmettitori, immunomodulatori, sostanze endocrine), ma ciò che gioca un ruolo importante è il contesto spaziale e temporale. Infatti, la stessa molecola può avere effetti diversi nell’arco di secondi, minuti, ore o giorni o orizzonti temporali più lunghi (es. l’insulina ha un’emivita breve, misurabile in minuti, che può avere effetti sia molto rapidi che prolungati; infatti è sia un ormone sia un fattore di crescita).

Cooperazione tra sistemi

Sistema nervoso, sistema immunitario e sistema endocrino non sono entità distinte ma tendono a cooperare tra loro. Questo aspetto è molto importante in quanto è alla base della maggior parte delle patologie multifattoriali, come malattie cardiovascolari, malattie metaboliche e tumori, che comportano alterazioni a vari livelli di vari meccanismi tutti compendiati da questi sistemi di controllo.

Particolarità del sistema endocrino

• Tempo di azione (da secondi a giorni): il SE tende a distinguersi da SN e SI in quanto non possiede una memoria. Infatti, esso risponde e interviene nel controllo dell’omeostasi conservando dei feedback che non vanno oltre un ambito temporale di giorni.
• Effetti dipendenti dalle variazioni di concentrazione degli ormoni: il SE non è tonico ma fasico, in quanto l’organismo non risponde alla concentrazione di un ormone ma risponde alla variazione nel tempo della concentrazione di un ormone. Inoltre, se si vuole studiare e comprendere gli effetti di un ormone nella gestione di routine, spesso questo valore viene confrontato anche con la concentrazione di un altro ormone correlato. Infatti, nella maggior parte dei casi, gli ormoni presentano degli ormoni-antagonisti che ne controbilanciano gli effetti o determinano un equilibrio, per questo motivo risulta essenziale prenderli in considerazione. Ad esempio, gli ormoni che determinano il comportamento riproduttivo e l’insorgenza del calore sono gli estrogeni, di conseguenza per capire cosa sta succedendo bisogna valutare la variazione degli estrogeni nel tempo e confrontare questo valore rispetto a quello del progesterone, ormone che ha degli effetti di parziale antagonismo. Questa logica viene sfruttata anche nei relativi test diagnostici, in cui oltre ad effettuare una misura “secca” della quantità di ormone presente, si effettua anche la misurazione prima e dopo la somministrazione di un dato stimolo.
• Il sistema endocrino è un sistema effettore: il sistema endocrino è disegnato per consentire il mantenimento e la gestione dell’omeostasi di un organismo. L’ambiente interno di un organismo varia continuamente nel tempo, così come il relativo ambiente esterno con cui interagisce. Questo si verifica sia nel breve termine che per cicli temporali. Ad esempio, nell’arco delle 24 ore si hanno attività metaboliche che si contestualizzano in maniera differente nell’arco di tempo (cicli circadiani); durante l’anno variano una serie di fattori ambientali che influenzano profondamente la fisiologia dell’animale (riproduzione, alimentazione, etc).

In sintesi, variazioni dell’omeostasi inducono nell’organismo una risposta che richiama l’intervento del sistema endocrino.

Natura chimica degli ormoni

Una prima classificazione viene fatta sulla base della natura chimica degli ormoni:

• Ormoni di natura proteica: possono derivare da AA, peptidi, proteine, glicoproteine (ormoni tiroidei, catecolamine, melatonina).
• Ormoni di natura lipidica: la maggior parte deriva dal colesterolo (steroidi); altri possono derivare dal metabolismo dell’acido arachidonico e altri acidi grassi di membrana (prostaglandine, mediatori locali che possono essere riversati nel torrente circolatorio sistemico dove agiscono come ormoni).

Questo aspetto è molto importante in quanto condiziona:

• Via di somministrazione: un ormone proteico non può essere somministrato per via orale in quanto verrebbe digerito.
• Sistemi analitici utilizzati per misurare un determinato ormone: variano anche a seconda della specie presa in considerazione (es. il progesterone è un ormone steroideo derivato del colesterolo, molecola uguale per tutti gli organismi; lo stesso non vale se si tratta di una proteina, perché interverrebbero delle differenze specie-specifiche).

Un altro aspetto che viene influenzato in maniera importante dalla natura chimica dell’ormone è la solubilità in acqua. Le proteine hanno un profilo di solubilità più o meno favorevole, poiché si tratta di molecole anfipatiche che possono essere più o meno idrofile e caratterizzate da cariche elettriche; viceversa, i lipidi, in particolare quelli che derivano dal colesterolo, presentano una bassa solubilità. La solubilità di un ormone è un aspetto molto importante da prendere in considerazione in quanto il sangue è costituito prevalentemente da acqua, di conseguenza sciogliersi o non sciogliersi nell’acqua significa essere in grado o meno di agire libero nel sangue.

Ad esempio, un ormone lipidico che deriva dal colesterolo è caratterizzato da un basso PM, è in grado di attraversare le membrane cellulari e presenta una bassa solubilità in acqua. Nell’organismo, in parte l’ormone si presenta in forma libera e in parte legato a proteine (verde) tramite delle interazioni deboli. Queste due condizioni sono in equilibrio tra loro, ma generalmente la parte di ormone legata alle proteine (Sx) è presente in maggiori quantità. In realtà, questi ormoni, per essere efficienti e interagire con altre molecole, devono legarsi ad un recettore (blu), ma quello che è in grado di farlo è l’ormone presente in forma libera. Di conseguenza, per ogni ormone bisogna conoscere approssimativamente la quantità legata alle proteine e la quantità presente in forma libera e quindi biodisponibile (“free”). Ad esempio, gli ormoni tiroidei derivano dalla tirosina e hanno una struttura che li rende poco idrofili, per questo tendono a legarsi a varie tipologie di proteine: carrier specifici in cui il legame tra proteine e ormone da luogo ad un’interazione tenace (THBG - proteina legante gli ormoni tiroidei), proteine presenti normalmente nel plasma (albumine).

Dunque, la quantità di ormone legata alle varie proteine dipende da due variabili: affinità del legame ormone-proteina e concentrazione della proteina stessa. Ad esempio, la THBG presenta una forte affinità di legame ma è presente in concentrazioni più basse, al contrario le albumine presentano una bassa affinità ma sono presenti in concentrazioni maggiori quindi ne lega una grande quantità. Inoltre, i vari ormoni presentano un’emivita differente a seconda della loro natura chimica (es. l’eliminazione delle proteine richiede un tempo più prolungato e un meccanismo più complesso rispetto ai lipidi).

Recettori

I recettori sono delle strutture abbastanza complesse. Infatti, nel caso di una risposta insufficiente ad un ormone, il problema può essere dovuto all’ormone o al relativo recettore, ad esempio ci sono tipologie di diabete dovute ad un’insufficiente produzione di insulina (che possono essere ripristinate attraverso la somministrazione di insulina esogena) oppure dovute ad un mal funzionamento dei recettori o alla catena di eventi innescati da quest’ultimi.

Generalmente, i recettori presenti su una cellula, a concentrazioni fisiologiche dell’ormone, sono saturati per una percentuale di circa il 50%. Nel diagramma, sull’asse delle ascisse è riportata la % di saturazione (equivalente alla concentrazione dell’ormone) e sull’asse delle ordinate l’effetto. Inizialmente si ha una concentrazione che non determina alcun effetto, poi inizia a salire in maniera progressiva sino a determinare un effetto, fino a che concentrazione non raggiunge la saturazione (100% dei recettori saturi). Se si fa oscillare la concentrazione intorno al 50%, c’è la possibilità di leggere sia una variazione in positivo che in negativo; al contrario, se i recettori fossero tutti saturi o nessuno legato, non ci sarebbe la possibilità di leggere effetti in fase incrementale o decrementale.

Il numero di recettori presenti su una determinata cellula può variare istante per istante: nel momento in cui la concentrazione dell’ormone diminuisce, la cellula va ad aumentare l’espressione del recettore stesso. In particolare, la cellula interviene a livello del DNA portando ad un incremento della trascrizione ma cui consegue un aumento dell’m-RNA e successivamente della proteina. Allo stesso tempo, i recettori tendono ad “invecchiare”, per questo attraverso vie di modulazione del segnale vengono riconosciuti, marcati ed eliminati (es. via dell’ubiquitinazione). Nel momento in cui la cellula deve up-regolare il recettore, va a bloccare queste vie.

Inoltre, i recettori non sono posizionati casualmente, ma sono organizzati bi- o tri-dimensionalmente formando delle strutture chiamate raft o caveole, le quali consentono di attivare una catena di eventi. Infatti, se i recettori fossero posti casualmente sulla superficie della cellula, la probabilità che quest’ultimi interagiscono tra loro sarebbe molto bassa. Per questo motivo, nella genesi delle cellule si costruiscono delle piattaforme bi- o tri-dimensionali, in cui sono collocati dei complessi macromolecolari caratterizzati da lipidi e proteine di vario tipo legate ai recettori. Questi microdomini non sono stabili ma vengono regolati in maniera dinamica. Ad esempio, le caveole possono divenire caveosomi, i quali vengono riportati all’interno delle cellule sotto forma di vescicole; in tal caso se il recettore è posizionato all’interno del caveosoma non sarà più disponibile al legame in quanto non accessibile dall’esterno.

Ricapitolando, si ha una situazione dinamica in cui la concentrazione dell’ormone varia nel tempo e in parallelo il recettore viene up-regolato: se la quantità di ormone diminuisce allora aumenta l’espressione del recettore, se la quantità di ormone aumenta allora diminuisce l’espressione del recettore. Dunque, nell’organismo ci sono cicli di variazione degli ormoni che dipendono da alimentazione, cosa sta succedendo nell’ambiente esterno, età, stato fisiologico, etc., quindi c’è una continua altalena di recettori, ormoni ed espressione di tutti questi meccanismi.

NB – quando si dice quantità di recettore, si fa riferimento alla quantità di recettori attivi, cioè raggiungibili dall’ormone.

Generalmente il recettore è caratterizzato da 2 monomeri che, nel momento in cui si lega l’ormone, dimerizzano per portare alla formazione di un complesso dimerico e successivamente si autofosforilano in modo tale da rimanere attivi per qualche minuto. Nel frattempo, l’ormone si distacca dal complesso per determinare la dimerizzazione e l’attivazione di altri recettori. Di conseguenza, una singola molecola di ormone è in grado di attivare un numero variabile di recettori. Allo stesso tempo, ogni recettore è in grado di propagare il segnale attraverso l’attivazione di secondi messaggeri, che a loro volta inducono l’attivazione di molteplici proteine, le quali possono indurre diversi effetti a seconda delle vie di trasduzione coinvolte. Per cui, si ha una catena di reazioni d’amplificazione del segnale pazzesca. Questo spiega perché la concentrazione di ormoni è molto bassa, la concentrazione di recettori è variabile e la risposta è spesso estremamente intensa.

I recettori nucleari sono dei recettori che funzionano in maniera differente in quanto il complesso ormone-recettore trasloca a livello nucleare, dove agisce da regolatore della trascrizione. Fino a qualche anno fa, per studiare l’effetto di un ormone su una determinata cellula si utilizzava un “approccio riduzionistico”, in quanto ci si soffermava unicamente sul gene d’interesse. Da qualche anno, questo approccio viene ritenuto inefficiente poiché concentra l’attenzione su un unico elemento del sistema, per questo motivo si sono evolute le cosiddette metodiche omiche, che consistono nell’osservare l’effetto di un ormone su tutti i geni espressi da una determinata cellula. Questo sta portando ad una serie di dati nuovi. Ad esempio, si prenda in considerazione il “paradosso del testosterone”. Fino a qualche anno fa si credeva che quest’ultimo fosse un ormone anabolizzante poiché induce un incremento della trascrizione e della sintesi proteica. Recentemente, grazie a questo nuovo approccio, si è scoperto che in realtà è un ormone anabolizzante in quanto determina un aumento della componente muscolare ma dal punto di vista quantitativo sono di più i geni di cui inibisce la trascrizione rispetto ai geni di cui invece la attiva.

Tramite l’utilizzo delle metodiche omiche sono emersi anche i ruoli non genomici degli ormoni steroidei. Ad esempio, lo spermatozoo è una delle poche cellule in cui è presente un nucleo che non svolge la trascrizione, in quanto il DNA contenuto all’interno non è funzionale alla cellula stessa ma all’embrione. Il progesterone è un ormone steroideo che attiva, in determinate condizioni, la motilità degli spermatozoi (effetto non genomico fisiologicamente importante). Tutti gli ormoni steroidi sono in grado di determinare degli effetti genomici e non genomici, ma la loro azione dipende essenzialmente dall’orizzonte temporale. Infatti, gli ormoni steroidi si legano ai recettori (spesso di membrana) e inizialmente determinano degli effetti immediati. In seguito, una porzione del complesso ormone-recettore trasloca al livello nucleare inducendo degli effetti sull’espressione genica. Ovviamente, gli effetti causati dall’ormone sulla membrana sono osservabili nell’arco di qualche secondo mentre l’effetto che si va a leggere a livello nucleare richiede qualche ora. Inoltre, è possibile che il trascritto vada ad influenzare la differenziazione cellulare.

Infatti, sono esposte agli ormoni non sono le cellule differenziate (miocardiociti, neuroni, pneumociti, etc), ma anche le cellule staminali. Dunque, ogni cellula, nel momento in cui inizia il suo percorso differenziativo, risente dell’ambiente autocrino, paracrino ed endocrino, dal quale viene indirizzata.

Ipofisi

Tra il sistema endocrino e sistema nervoso sussiste una connessione sia dal punto di vista molecolare che anatomico attraverso l’asse ipotalamo-ipofisario. Questo è caratterizzato da un circolo portale piuttosto complesso, che per essere apprezzato in maniera precisa necessita di cenni sull’embriogenesi.

L’embrione, durante le prime fase di vita embrionale, presenta una forma a virgola e tende a svilupparsi intorno ad un tubo centrale, il quale ospiterà anteriormente il sistema dei ventricoli cerebrali e posteriormente il canale che attraversa il midollo. In seguito, il SN inizia ad organizzarsi attorno a questo tubo e parallelamente la parte inferiore dell’embrione si ripiega su sé stessa per formare una cavità sottostante che origina con la bocca e termina con l’ano (tubo digerente). Dunque, ci sono due tubi sovrapposti che tendono a svilupparsi in maniera diversa: il tubo posto nella parte superiore tende a collassare su sé stesso portando alla formazione delle varie strutture del SN mentre l’altro tende ad organizzarsi formando il tratto digerente, attorno al quale si sviluppa l’intero embrione. Sulla volta della faringe origina un’invaginazione denominata tasca del Rathke (3a), che diventa sempre più profonda fino a diventare peduncolata. In seguito, il peduncolo si stacca dalla tasca e rimane una bolla staccata dal tetto della faringe, che va ad attaccarsi al SN in modo tale da formare l’adenoipofisi (ipofisi anteriore). Essa è localizzata anteriormente rispetto alla neuroipofisi, formata dagli assoni dell’ipotalamo. Tra l’ipofisi accolta nella sella turcica e la faringe si interpone lo sfenoide. Per questo motivo, da un punto di vista istologico, l’adenoipofisi e la neuroipofisi sono due tessuti completamente differenti tra loro (la neuroipofisi non contiene corpi cellulari ma solo assoni di neuroni che hanno il soma nei nuclei sopraottico e paraventricolare).

Da un punto di vista chirurgico, l’accesso per operare l’ipofisi è dato dalle cavità nasali, attraverso le quali è possibile raggiungere e bucare lo sfenoide.

Sistema portale ipofisario

L’arteria ipofisaria superiore irrora l’ipofisi, formando inizialmente una rete capillare, dalla quale si distaccano le vene portali. Essendo un circolo portale, quest’ultime vanno nuovamente a ramificarsi bagnando...