Farmaco veterinario

DISTRIBUZIONE

A seconda delle caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza questa si distribuirà più o meno in sostanze

idrofile o idrofobe. Il volume di distribuzione, invece, è una costante di proporzionalità che ha il volume con

unità e serve per valutare la quantità di un farmaco nel corpo.

La distribuzione dipende da:

- Flusso ematico→ si distribuisce più facilmente agli organi più irrorati (soprattutto ai polmoni→ 100%

di sangue passa qui per essere ossigenato)

- Legame con le proteine plasmatiche→ si lega e il farmaco non esce dal compartimento venoso e

non raggiunge le concentrazioni target nel luogo dove deve avere effetto e in più un secondo

farmaco più affine può spiazzarlo e aumentare notevolmente le concentrazioni con più effetto e più

effetti collaterali. Allo stesso tempo però il farmaco è rilasciato lentamente e quindi ho una specie di

effetto deposito a livello dell’occhio, della placenta, quella ematoencefalica

- Barriere speciali→

- Proprietà delle sostanze→ solubilità lipidica, ionizzazione, dimensioni 8

dove c’è

Se do un farmaco in generale questo si equilibra prima (raggiunge prima la steady state)

maggiore perfusione→ rene.

Per questa bassa perfusione in regioni come tendini o grasso non hanno effetto i farmaci tranne quelli

estremamente lipofili (quasi nessuno) e per questo si fanno anzi impacchi o altre terapie (e per questo non

si può curare la cellulite con i farmaci).

coefficiente di ripartizione trovano subito l’equilibrio mentre gli altri hanno una

Farmaci con un basso

maggiore distribuzione nel grasso e quindi impiegano più tempo a raggiungere la steady state.

Nel modello monocompartimentale tutti i tessuti vengono considerati uguali.

In un modello bicompartimentale ho tessuti con concentrazione maggiore e altri con concentrazione

minore, c’è un volume centrale in cui sono inclusi il sangue, polmone, fegato e rene. Gli altri meno perfusi

come grasso e cervello hanno una minore distribuzione di farmaco e dopo che si è distribuito torna al

compartimento principale.

Nel modello tricompartimentale sono considerati anche tessuti più profondi, dal compartimento centrale

vado verso il compartimento due e tre e poi da quelli torno al compartimento principale. Più è profondo il

compartimento più tempo si impiega per distribuzione e ridistribuzione.

Per la distribuzione tissutale si considerano:

→

- Il legame alle proteine plasmatiche se il farmaco somministrato entra nel compartimento

principale e non interagisce con le proteine mi aspetto che le sue concentrazioni plasmatiche siano

rapide sia in crescita che in decrescita.

Se invece il farmaco si lega alle proteine poche molecole escono dal compartimento plasmatico per

→

dare effetto e poche vanno al fegato/rene per essere metabolizzate ed eliminate duplice cinetica,

per farmaco libero e farmaco legato. La proteina plasmatica funge da scorta

delle sostanza per alcuni tessuti

- L’affinità (es. farmaci chemioterapici che hanno affinità per cellule

con rapida proliferazione o per cellule con un determinato enzima)→

Farmaci in forma non ionizzata nell’organismo passano le barriere, nel tessuto infiammato cambiano pH e

si ionizza non potendo più uscire dal tessuto infiammato.

Oltre a pH e legame con le proteine è importante anche la solubilità→ più è solubile maggiore diffusione

hanno (recettori intracellulari). 9

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Serve per stimare la quantità di un farmaco all’interno dell’organismo data la sua concentrazione

plasmatica. Non serve per valutare lo spazio fisiologico.

=

Es. se ho due becher (due persone) con all’interno 2 L, 1 di acqua (sangue) e 1 di sabbia (tessuti). Se

metto nei due becher la stessa quantità di farmaco e calcolo il volume di distribuzione trovo che il Vd è pari

a 2L.

Se nel secondo metto del carbone attivato trovo che il Vd è pari a 10L (→ non indica uno spazio fisiologico

perché in alcuni tessuti il farmaco rimane intrappolato e altera il calcolo di questo volume).

Ad esempio, alcuni farmaci come Digossina o Amiodadrone hanno alti Vd pari a 700L e 5000L.

Il Vd è importante perché si può comparare per capire come il farmaco si distribuisce nei liquidi fisiologici.

= +

Quantità di farmaco→ (Qtot= Vd x concentrazione plasmatica).

Sostituisco nella prima equazione e trovo che all’equilibrio so che la C farmaco libero nel plasma è uguale

alla C del farmaco nei tessuti.

= +

La frazione di farmaco libero nel plasma è uguale alla concentrazione di farmaco libero nel plasma diviso la

concentrazione di farmaco nel plasma.

Uguale per i tessuti.

, ,

, = , =

Sostituisco nella formula e ottengo:

= +

Si può dare un’interpretazione basandoci sui compartimenti fisiologici→ il plasma ha un Vd di 0.005 L/Kg,

l’albumina di 0.1, il liquido extracellulare di 0.2 e tutta l’acqua nel corpo è di 0.6.

Se il Vd è di 1.2 la distribuzione è moderata, se è più di 20 è una distribuzione intensa.

Un basso Vd dovrebbe avere un’eliminazione rapida se la Cl non è troppo bassa, e non si distribuisce nei

no ibuprofene per un’infiammazione importante).

compartimenti più profondi (→

Es. se ho un soggetto intossicato con un farmaco con un grande Vd non posso disintossicare con la

dialisi→ è tutto fuori dal compartimento venoso è inutile ripulire il sangue. 10

Per valutare il volume di distribuzione devo sapere la quantità di farmaco dalle concentrazioni plasmatiche

(es. al t , al metà, allo stato di equilibrio) e così calcolo diversi Vd.

0

Se sono al t il Vd è uguale al V del compartimento centrale (venoso) perché ancora non si è distribuito.

0 vuol dire che sono all’equilibrio e quindi calcolo il Vd

Se le concentrazioni son costanti e non sono al t allo

0

stato stazionario (Vss).

Se non sono costanti posso essere allo stato di pseudoequilibrio (quando la concentrazione plasmatica di

tessuti e sangue sono lineari, ma non uguali, il rapporto è costante) allora calcolo il Vd area.

Se sono in altri punti della curva le concentrazioni sono variabili e quindi non riesco a calcolare il Vd.

Tra Vc e Varea non posso calcolare il Vd.

Varea > Vss > Vc.

Varea

Es. se viene somministrato un farmaco a 1000mcg per Kg per via EV e so che Varea è pari a 144ml/Kg.

Se faccio un prelievo dopo 3 ore e so che la concentrazione plasmatica è di 1mcg/ml, qual è la quantità

residua di farmaco nel corpo?

Quantità alle 3h = Concentrazione plasmatica x Vd→ Vd = 144mcg/Kg cioè 14.4% della dose iniziale.

Il Vd è calcolabile solo per via EV (come la Cl), le altre che si calcolano devono essere corretti per la loro

BD sennò faccio un calcolo fuorviante. In caso di fonte extravascolare o di effetto flip-flop va corretto.

Vss

Il Vss serve per calcolare la dose di carico→ D = Vss/Css.

carico

Vc

Il Vc è importante per predire le concentrazioni iniziali di plasma, la C (concentrazione del farmaco al t ).

0 0

Anche per calcolare il volume fisiologico del compartimento ematico in differenti specie animali (→ uso un

farmaco che so che non si distribuisce al di fuori del compartimento venoso). 11

FANS

Si possono avere infiammazioni per danno tissutale e i fattori vasoattivi inducono vasodilatazione e

vengono richiamati macrofagi e altre cellule con edema, dolore e arrossamento.

dove ci sono membrane con i fosfolipidi e l’acido arachidonico (→

Viene danneggiata la cellula cortisone su

L’informazione dolorifica viene amplificata tantissimo per questo

fosfolipasi A2, FANS su COX). sentiamo

dolore.

Un uso prolungato dell’uso di FANS può causare tutto l’acido arachidonico

broncocostrizione→ va verso la

via della LOX che porta ad asma e allergia.

Il Tepoxalin era un farmaco usato in ambito veterinario era COX2 selettivo e LOX selettivo, ma non è più

utilizzabile perché erano compresse liofilizzate che si attaccano al palato→ cani sbavano troppo e non

viene comprato. dell’infiammazione perché trasforma l’acido arachidonico in

La terza via, CytP450, aggrava la situazione

due composti di cui uno forma l’epossido, instabile, che se si apre la molecola che si forma aumenta il

dolore, da disturbi cardiovascolari, aumenta l’infiammazione e da problemi renali e di diabete.

inibiscono l’epossi deidrolasi che apre l’epossido

Farmaci che agiscono su questa via, come t-TUCB, (non

sono ancora approvati).

GRAPIPRANT

Gli antiparassitari sono i farmaci più sviluppati per gli animali (e in un secondo momento per umani).

Grapiprant→ farmaco inibitore selettivo del recettore per le PGEP4, disponibile solo come formulazione

extravascolare (solitamente in cpr).

Il problema è il dolore cronico di cani e gatti, es. in caso di osteoartrite, ci devono essere farmaci che

l’animale può prendere per tutta la vita. Prima si usavano FANS più o meno selettivi e supplementi per

cercare di riportare a normalità la cartilagine, ora si usa il Grapiprant che ha la stessa efficacia dei FANS

ma con molti meno effetti collaterali→ permette la produzione di prostaglandine, ma non possono interagire

con il proprio recettore EP4 che è quello connesso con il dolore (interagiscono con EP1, 2 e 3 evitando

problemi di ulcerazioni).

Il recettore EP4 è connesso con delle fosfochinasi che attivano canali sodio voltaggio-dipendenti e i TRPV1

quelli connessi con la capsaicina che aumentano le prostaglandine che continuano in loop ad attivare il

recettore (interrotto solo dal farmaco).

A livello del SNC l’infiammazione manda in periferia un segnale elettrico, un impulso al MS dove c’è il vallo

A livello presinaptico c’è un recettore EP4 che

sinaptico e i mediatori chimici che trasferiscono il segnale.

se stimolato aumenta la liberazione di mediatori chimici che aumentano la risposta a