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CITOCHINE

INTERLEUCHINA-2 UMANA RICOMBINANTE (IL-2): l'IL-2, in seguito al legame con il recettore di superficie, favorisce la proliferazione, l'attivazione e l'inibizione dei linfociti, favorendo la morte per apoptosi. Ha breve emivita e perciò viene somministrata per infusione continua o mediante dosi multiple intermittenti. L'effetto avverso più importante è una sindrome caratterizzata da infiammazione e marcato aumento della permeabilità vasale e la cui conseguenza più importante è l'edema polmonare.

INTERFERONI (IFN): hanno azione antivirale ed immunomodulante. Legando i propri recettori di superficie, innescano una serie di eventi intracellulari, tra cui l'aumento della fagocitosi da parte dei macrofagi ed l'aumento dell'attività dei linfociti T. Abbiamo tre tipi:

  • IFN α: uso nei tumori e in alcune malattie infettive (epatite B)
  • IFN β: standard della terapia della sclerosi multipla
  • IFN γ:
attività immunomodulante più marcata. Uso nei tumori.  reazione avversa: La più comune è una sintomatologia di tipo influenzale, tenuta sotto controllo con antipiretici, che in genere regredisce con il procedere della terapia. Ad alte dosi causano depressione midollare (trombocitopenia e granulocitopenia). a vaccini contro il virus dell’epatite B. Quando IL-2, IFN e IFN sono associati mostrano attività adiuvante poiché determinano un aumento del titolo anticorpale rispetto a quello che si avrebbe con il solo vaccino. FATTORI DI CRESCITA EMATOPOIETICI: Prevengono la leucopenia associata al trattamento antitumorale e quindi riducono il rischio di sviluppare infezioni. G-CSF: usato nella profilassi della neutropenia, infatti agisce accelerando la proliferazione-differenziazione dei granulociti e migliorando alcune funzioni delle cellule mature (es: chemiotassi). GM-CSF: usato nel trapianto del midollo osseo e nelle chemioterapia intensiva. IMMUNOGLOBULINE.Ig è indicato in patologie con mancanza di anticorpi, infezioni (epatite B, tetano, etc) IMMUNOSOPPRESSORI usati nelle malattie autoimmuni con lo scopo di ridurre l'infiammazione e nel trapianto d'organo con il fine di prevenire il rigetto. ANTITUMORALI impediscono la proliferazione e causano la morte dei linfociti B e T. --> Una reazione avversa comune a tutti loro è la possibilità di causare depressione midollare. A causa degli effetti avversi sono farmaci di seconda scelta. Ciclofosfamide: appartiene alla classe delle "mostarde azotate". È un profarmaco alchilante il DNA che, in seguito ad attivazione metabolica, agisce andando a conformazione di un legame covalente. Ciò non permette alla cellula di replicarsi correttamente andando così incontro alla apoptosi. Tra le reazioni avverse abbiamo la soppressione midollare e la cistite emorragica. Il suo uso è stato in parte sostituito con la.Azatioprina è un profarmaco dal quale origina a livello epatico, con un meccanismo non enzimatico, la 6-mercaptopurina che a sua volta viene convertita in un falso nucleoside, la 6-tioguanina, che viene incorporata nelle catene di RNA e DNA, inibendone la sintesi ed inibendo la sintesi delle purine. Si ha una lenta insorgenza dell'effetto terapeutico (ci vogliono mesi) e questa latenza sembra dipendere dal lento accumulo della 6-tioguanina. Uso per os, controindicato in gvdz. Metotrexato: inibisce la diidrofolato reduttasi (vedi antitumorali). È un F di prima scelta nell'artrite reumatoide. È molto utilizzato anche in altre patologie autoimmuni come psoriasi, morbo di Crohn. Non usare in gvdz e durante l'allattamento, viene usato anche in chemioterapia. FARMACI ANTIPROLIFERATIVI/ANTINFIAMMATORI NON BIOTECNOLOGICI Sono più selettivi e meno tossici rispetto agli antitumorali, inibendo reversibilmente e non. Micofenolato mofetile: profarmaco cheagisce competitivamente l'enzima "inositolo monofosfato deidrogenasi" con conseguente blocco della sintesi delle purine e quindi blocco della proliferazione dei linfociti (T e B). Questo agisce anche bloccando importanti funzioni leucocitarie (es: induce apoptosi dei linfociti T ed inibisce la migrazione leucocitaria, produzione di anticorpi) e la produzione di NO mediante inibizione (elevati livelli di NO attivano processi infiammatori) dell'enzima "NO-sintasi inducibile". È utilizzato soprattutto nei trapianti di reni, cuore e fegato in associazione a ciclosporina, prednisone o entrambi andando così a sostituire la più tossica Azatioprina. Leflunomide è un inibitore, profarmaco la cui forma attiva, Teriflunomide, agisce come non competitivo dell'enzima "diidroorotato-deidrogenasi umana", coinvolto nella sintesi delle pirimidine. Poiché i linfociti attivati necessitano della biosintesi de novo delle pirimidine per i loro processi di proliferazione, il farmaco inibisce la loro crescita e funzione.processi di espansione clonale e di differenziazione terminale in cellule effettrici, inibisce la proliferazione dei linfociti T e la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B. Il F sembra inoltre in grado di bloccare l'attivazione di NFkB con conseguente blocco della produzione di citochine. La Leflunomide viene usata per os soprattutto per il trattamento dell'artrite reumatoide in associazione al Metotrexato quando quest'ultimo non risulta efficace come monoterapia. La Teriflunomide è stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla. Controindicato in pz con insufficienza epatica, gravidanza ed allattamento. Sulfasalazina: (vedi malattie croniche infiammatorie): in associazione a Metotrexato nell'artrite reumatoide. FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI SELETTIVI NON BIOTECNOLOGICI ANTAGONISTI DELLA CALCINEURINA: sono gli immunosoppressori più potenti: Ciclosporina e Tacrolimus. Meccanismo d'azione: interagiscono con le immunofilline, proteine di

diverso PM, con formazione di un complesso macromolecolare che è in grado di inibire la Calcineurina (una fosfatasi Ca-calmodulina dipendente).

L'inibizione della Calcineurina comporta l'inibizione della defosforilazione del fattore di trascrizione NF-AT a cui consegna la (fattore nucleare delle cellule T attivate) mancata traslocazione nel nucleo di NFAT.

La mancata traslocazione nel nucleo di NF-AT comporta la mancata trascrizione del gene della IL-2 e di altre citochine.

Questo non è il solo meccanismo, infatti per esempio Tacrolimus lega l'immunofillina P56 che fa parte del complesso macromolecolare del R dei glucocorticoidi e questa interazione causa la traslocazione nucleare di tale R con conseguente aumento degli effetti trascrizionali da lui mediati.

Questo meccanismo contribuisce all'azione farmacologica ma anche agli effetti avversi (irsutismo) del Tacrolimus.

Quindi questi 2 F agiscono inibendo i processi di attivazione e di proliferazione dei

linfociti T

Farmacocinetica: uso per via orale o per via ev, soprattutto nei pz sottoposti atrapianto. Altri impieghi: artrite reumatoide, psoriasi. La reazione avversa piùimportante è la tossicità renale (diminuzione VFG) . Metabolizzate da CYP3A4

Rapamicina: Lega la stessa immunofillina del Tacrolimus ma, a differenza delTacrolimus, il complesso che si forma inibisce TOR, una proteina ad attività chinasicaimplicata nella proliferazione dei linfociti T attivati. Perciò Rapamicina riduce laproliferazione dei linfociti T. Il suo principale impiego è nella prevenzione del rigetto ditrapianto, spesso in associazione. Meccanismo d’azione:

Glucocorticoidi: le reazioni avverse ne limitano l’uso. (vedicorticosteroidi)

Usi: malattie autoimmuni, trapianti. Prima scelta nel trattamento dell’epatite cronicanon virale

FARMACI BIOTECNOLOGICI CHE INIBISCONO L’AZIONE DELLE CITOCHINE

NB: desinenza ximab (chimerico) / zumab (umanizzato)/ umab

(umana):- il TNF- è una citochina proinfiammatoria che aumenta in corso di numerose patologie infiammatorie-autoimmuni come artrite reumatoide, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali. Questi F legano ed inibiscono,TNF- sopprimendo così la generazione delle citochine infiammatorie (IL-1 ed IL-6), che l’ espressione di molecole di adesione coinvolte nell’ attivazione linfocitaria. Nell’ artrite reumatoide vengono associati al Metotrexato quando quest’ ultimo è inefficace in monoterapia. Usati per via ev. reazioni al sito di iniezioni ed aumento della frequenza di infezioni. Abbiamo: l’ Infliximab (anticorpo monoclonale chimerico), l’ Adalimumab e il Golimumab (sono 2 anticorpi monoclonali di origine umana)

Anticorpi antagonisti del recettore della IL-2 (CD25): Abbiamo il Daclizumab (anticorpo umanizzato) e dal Basiliximab (anticorpo chimerico). La IL-2 è la citochina.

Questi F Legano con elevata affinità maggiormente coinvolta nell'attivazione dei linfociti Tα della subunità R dell'IL-2, espressa sulla superficie dei linfociti T attivati, antagonizzando quindi gli effetti mediati dall'IL-2. Questi anticorpi sono usati nel rigetto del trapianto in associazione a GC ed inibitori della Calcineurina.

Anticorpo antagonista del recettore della IL-6: Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il R dell'IL-6 espresso (citochina proinfiammatoria) nei linfociti T e B. Usato nell'artrite reumatoide.

Anticorpo antagonista della IL-12/IL-23: Ustekinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro la subunità p40 condivisa dalla IL-12 e dalla IL-23, citochine prodotte in corso di infiammazione e determinanti nella differenziazione dei CD4. Trattamento soprattutto della psoriasi e dell'artrite psoriasica. Somministrazione per via sottocutanea ed in particolare, dopo una

  1. terapia di attacco (1° e 2° dose alla distanza di 4 settimane)
  2. Anticorpi antagonisti della IL-17: Secukinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro la IL-17. La IL-17 è il prodotto della principale di una sottopopolazione dei linfociti T CD4, la Th17, che gioca un ruolo patogenetico in numerose malattie reumatiche (infiammatorie). È un F d’elezione per il trattamento della spondilite anchilosante. Dopo una terapia d’attacco viene somministrato per via sottocutanea ogni 3 mesi, specialmente contro Candida Albicans, una vigilanza a lungo termine è necessaria per prevenire l’insorgenza di candidosi.
  3. FARMACI CONTRO LE ALLERGIE
    L’Omalizumab è un anticorpo monoclonale
Dettagli
Publisher
iry1210
A.A. 2022-2023
6 pagine
SSD Scienze biologiche BIO/14 Farmacologia
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher iry1210 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia speciale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Università degli Studi di Roma La Sapienza o del prof Gaetani Silvana.