Farmaci per il trattamento dell'asma e della BPCO

USO

Influenzata da molti fattori, bisogna misurare i livelli plasmatici di teofillina ed effetti collaterali. Vediamo gli usi:

• Teofillina e Aminofillina a lento rilascio - terapia di fondo dell'asma
• Teofillina a lento rilascio - asma notturna
• Teofillina a breve durata d'azione - terapia sintomatica

Reazioni avverse: cefalea, nausea, vomito, ipotensione, brividi, palpitazioni, tachicardia, convulsioni (eccetto la prima sono tutte reazioni legate all'antagonismo sui recettori dell'adenosina) - usare Enprofillina che è un derivato meno potente. In infusione può provocare aritmie e morte.

GLUCOCORTICOIDI

Desametasone, Fluticasone propionato, Beclometasone, Budenoside

Effetto antinfiammatorio legato all'occupazione del recettore (GRα) nel tempo e pertanto l'effetto clinico è misurabile nel lasso di settimane.

Farmacocinetica dei GC inalatori. I GC si differenziano per:

• Affinità recettoriale
• Quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica - biodisponibilità

polmonare (il 100% della quota che raggiunge il polmone viene assorbita) + biodisponibilità os (circa il 60-90% del F viene ingoiatometabolismo di 1° passaggio=riduzione livelli di F che saranno assorbiti). Le due frazioni assorbite vanno nelle circolazioni sistemica effetti collaterali sistemici

Clearance: tutti i GC subiscono metabolismo epatico con una clearance di 90 l/h

Vd: un Vd elevato indica una buona penetrazione del F nei tessuti e quindi nelle vie aeree; perciò un F con un Vd elevato è indicato per il trattamento inalatorio

Per esempio il Fluticasone propionato

Emivita: nelle vie aeree e quella plasmatica.

ha un'emivita plasmatica di 8h e nelle vie aeree di 14h. Questa differenza indica che dopo l'inalazione l'emivita dei GC non è + controllata dall'eliminazione del F da parte del fegato ma è controllata dal grado di assorbimento da parte dei polmoni

Coniugazione ai lipidi: avere una SAR (es: OH in C21)

Tale da permettere la formazione di coniugati lipidici (mediante esterificazione operata dagli acidi grassi presenti nei polmoni) che permangono nei polmoni e non vengono assorbiti dalla circolazione sistemica.

FP: riduce le reazioni avverse in seguito ad assorbimento sistemico

Uso: ASMA CRONICO: Le forme inalatorie sono F di 1° prima scelta dell'asma cronico; però se severo si può usare la via os o ev. Bisogna iniziare il trattamento con una dose alta (regolazione R) piuttosto che bassa (rischio di giungere subito ad un plateau); poi si può diminuire (normalizzazione R).

Associazione GC inalatori con LABA: molto utile perché β2I GC aumentano la trascrizione del gene del R a livello della mucosa bronchiale

Formoterolo attiva i R per i corticosteroidi mediante: induzione traslocazione del R GRα nel nucleo; aumento dell'affinità di L del complesso GC-R agli elementi responsivi del gene; aumento espressione mRNA per il R dei

GCANTIMUSCARINICI

Sono F assunti per via inalatoria (sono derivati quaternari e quindi hanno uno scarso assorbimento per via GI) che sono suddivisi in:

• SAMA (breve d.a) - ipratropio bromuro (lenta insorgenza)
• LABA (lunga d.a) - aclidinio bromuro
• ULAMA (ultra lunga) - tiotropio bromuro. Gli ultimi due hanno insorgenza d'azione più rapida. Lega tutti i R ma si dissocia piano da M1 e M3 - selettività cinetica

Meccanismo d'azione: non sono selettivi. Effettuano un antagonismo sui R M1 e M3 e riduzione secrezioni bronchiali. Il blocco degli autocettori M2 comporta broncodilatazione e un aumento del rilascio di ACH β2

Uso: BPCO (1° scelta) ed asma (2° scelta: sinergismo con a rapida insorgenza)

CROMONI

Inibiscono la secrezione di istamina mediante stabilizzazione della membrana dei mastociti. Abbiamo: Na-cromoglicato (ridotto ass os: uso in) e Nedocromile sodico (derivato più potente). Usati nella profilassi (soprattutto bimbi) dell'asma

Nella rinite-congiuntivite allergica (topica). Basse reazioni avverse e interazioni. Non sono broncodilatatori e quindi risultano inefficaci quando la broncocostrizione è in atto.

ANTILEUCOTRIENICI

I leucotrieni (LT) sono sintetizzati a partire dall'AA mediante la via della 5-lipossigenasi e sono coinvolti nella patogenesi dell'asma. LT-A4 è il primo prodotto che si forma dall'azione della 5-LX sull'AA ed è il precursore di:

• leucotriene-A4-idrolasi su LTA4
• LT-B4: azione di LTB4 agisce nell'infiammazione dipendente dai neutrofili (fibrosi cistica, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali)
• Leucotrieni cisteinici (LT-C4, LT-D4, LT-E4): LTC4 si forma per coniugazione, operata dalla leucotriene-C4-sintasi, di LT-A4 con glutatione ridotto. LTC4 liberato è convertito in LTD4 che a sua volta viene convertito in LT-E4. I Leucotrieni cisteinici sono responsabili del quadro clinico (broncocostrizione, iperattività bronchiale,

ipersecrezione di muco, dell'asma bronchiale aumento della permeabilità vascolare nella parete delle vie respiratorie). I leucotrieni cisteinici svolgono la loro azione su 2 tipi di R localizzati sulla membrana plasmatica delle cellule delle vie aeree: Cys-LT1 e Cys-LT2. Il legame dei leucotrieni a questi R determina l'attivazione di una proteina G nel citoplasma che porta ad un aumento del Ca intracellulare e riduzione dell'AMPc con conseguente broncocostrizione, aumento secrezione di muco ed edema delle vie.

I F antileucotrienici in uso agiscono come:

• Antagonisti competitivi e selettivi di cys-1 (non sono disponibili antagonisti del cys-2): Montelukast, Zafirlukast. Questi F hanno sia azione antinfiammatoria che broncodilatatrice.
• Inibitori dell'enzima 5-lipossigenasi: Zileuton (non in commercio In Italia).

Farmacocinetica: sono assunti per os, elevato legame FP (95-99%). Zafirlukast è metabolizzato da CYP2C9, mentre Montelukast anche da CYP3A4.

Uso:

trattamento asma. In terapia combinata permettono di ridurre il dosaggio di GC e β-agonisti. Sono molto efficaci come terapia di base in quei pz che soffrono di crisi d'asma dopo ingestione di FANS (asma da aspirina)

Reazioni avverse: cefalea, disturbi GI, reazioni di ipersensibilità. Rara epatotossicità con Zafirlukast.

Interazioni: Zafirlukast è un inibitore di CYP2C9 (coinvolto nel metabolismo di Warfarin ed altri F); perciò quando è associato al Warfarin aumenta il t di protrombina. (Monitorare t di protrombina)

ANTISTAMINICI

Usati nella profilassi dell'asma bronchiale. Ketotifene (2° generazione) è un antagonista non competitivo dei R H1 in grado di prevenire la liberazione di istamina dai mastociti

Trattamento attacco acuto di asma: AGO-β2 (Salbutamolo in); Prednisone (os) o idrocortisone (ev).

Se il pz è ancora a rischio: ipratropio (in), teofillina e/o AGO-β2 (Salbutamolo) per via ev.

MUCOLITICI-ESPETTORANTI-ANTITUSSIVI

MUCOLITICI sono farmaci in grado di fluidificare le secrezioni mucose delle vie respiratorie andando ad alterare la struttura chimico-fisica del muco con il fine di ridurre la viscosità del muco in modo da favorire l'espettorazione (eliminazione del muco verso l'esterno).

La viscosità del muco dipende dalla concentrazione delle mucoproteine che lo compongono, tenute insieme da ponti disolfuro.

L'acetilcisteina è un composto tiolico che:

• Rompe i ponti disolfuro delle mucoproteine: azione mucolitica
• Ha un'azione antiossidante diretta: poiché il gruppo SH libero è in grado di interagire con gruppi elettrofili dei radicali ossidanti (funge da riducente)
• Funge da antidoto in caso di intossicazione da paracetamolo: il F attraversa facilmente le membrane cellulari e viene deacetilato all'interno della cellula, formando l'aminoacido L-cisteina, indispensabile per la sintesi del glutatione (GSH). Proprio per questa funzione l'N-acetil-cisteina

La carbocisteina può essere usata nella cistite emorragica da ciclofosfamide (fornisce gruppi SH necessari a bloccare l'acroleina, il metabolita tossico della ciclofosfamide). La carbocisteina è un derivato carbossimetilato della cisteina che, a differenza di quest'ultima, presenta un gruppo sulfidrilico bloccato. Non ha dunque azione riducente in vitro; in vivo, invece, oltre a liberare metaboliti con gruppo SH libero, è in grado di svolgere azioni mucoregolatrici.

ESPETTORANTI: sono agenti in grado di facilitare la rimozione delle secrezioni tracheobronchiali. Sono in genere usati in associazione con altri farmaci dell'apparato respiratorio e agiscono per via riflessa irritando i recettori vagali della mucosa gastrica: lo stimolo giunge al plesso polmonare e stimola l'attività delle ghiandole bronchiali, provocando broncorrea per aumento della componente acquosa del secreto. I principali farmaci espettoranti sono lo iodio, gli emetici (ipecacuana), derivati del fenolo (guaifenesina).

è il + usato di questa classe)

ANTITUSSIVI

La tosse è un arco riflesso finalizzato all’espulsione di agenti potenzialmente nocivi dalle vie aeree. Il riflesso della tosse è generato dalla stimolazione di fibre afferenti e il segnale giunge a livello del centro della tosse (a livello bulbare). Esistono varie strategie terapeutiche che riducono la tosse associate a patologie come: l’asma (usare AGO- o corticosteroidi), Reflusso gastroesofageo (usare inibitori della pompa protonica) o la tosse legata all’assunzione di ACE-inibitori (cambiare antipertensivo).

Questi F appena descritti non agiscono sul riflesso della tosse ma sulla patologia responsabile dell’esagerata risposta tussigena.

I F che ora descriveremo invece agiscono sul riflesso della tosse

1. ANTITUSSIVI OPPIOIDI: la codeina e la di-idro-codeina hanno bassa affinità per i R oppioidi, tanto che si pensa che il meccanismo antitussivo dovuto all’inibizione a livello centrale del

centro della tosse. I principali effetti avversi sono legati alla lorometabolizzazione a morfina: nausea, vomito, sedazione.

2. ANTITUSSIVI NON OPPIOIDI:

Destrometorfano: è l'isomero D del metorfano, un derivato della codeina. È un antagonista del R NMDA, dei R oppioidi. Inibisce il riflesso della tosse a livello centrale

Levodropropizina: agisce a livello del SNP. Non è ancora noto l'esatto meccanismo d'azione. Un'ipotesi è l'inibizione del rilascio di neuropeptidi da parte delle fibre C alveolari, comportando la disattivazione del riflesso della tosse

3. ALTRI: Antistaminici H1 (Difenidramina e prometazina) e Anestetici locali (dropropizina e levodropizina)

STIMOLANTI RESPIRATORI E SURFATTANTI

Gli STIMOLANTI RESPIRATORI (analettici) sono F che stimolano il centro del respiro direttamente (azione sul midollo allungato) o indirettamente (tramite la stimolazione)