Embriologia

TERZA SETTIMANA DI SVILUPPO EMBRIONALE: La terza settimana di sviluppo rappresenta

un momento cruciale per l’embriogenesi, poiché si verifica la formazione dell’embrione trilaminare,

ovvero un embrione costituito da tre foglietti germinali fondamentali. Questi foglietti daranno origine

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a tutte le strutture corporee dell’individuo

:

Eventi principali della terza settimana

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1

Gastrulazione: È il processo che permette all’embrione di passare da una semplice struttura

bilaminare (con due foglietti: epiblasto e ipoblasto) a una struttura trilaminare (con tre foglietti:

ectoderma, mesoderma ed endoderma). La gastrulazione è fondamentale perché determina

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l’organizzazione dell’asse corporeo e la formazione delle prime strutture di base dell’organismo

.

2

Formazione della Notocorda (Notogenesi): La notocorda è una struttura cilindrica di

mesoderma che si forma lungo la linea mediana dell’embrione e svolge un ruolo chiave nello

sviluppo dello scheletro e del sistema nervoso. La sua formazione avviene tramite la notogenesi,

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cioè la derivazione dal mesoderma

.

3

Neurulazione: È il processo che dà inizio allo sviluppo del sistema nervoso centrale. Durante

questa fase si forma il tubo neurale, che successivamente darà origine al cervello e al midollo

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spinale

.

4

Inizio dello sviluppo del sistema cardiocircolatorio: La formazione del cuore e dei vasi

sanguigni comincia in questa settimana, segnando l’avvio della circolazione sanguigna

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embrionale

.

5

Somitogenesi: È la formazione dei somiti, strutture segmentate di mesoderma che si

sviluppano lungo la linea mediana dell’embrione. I somiti sono fondamentali perché daranno

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origine alla maggior parte dello scheletro (come le vertebre) e ai muscoli scheletrici

.

6

Placentazione: In questa fase si inizia anche a sviluppare la placenta, l’organo che garantirà lo

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scambio di nutrienti, gas e rifiuti tra la madre e l’embrione

Dalla fecondazione alla blastocisti: Dopo la fecondazione, si inizia con la segmentazione,

ovvero le prime divisioni cellulari che portano a formare blastomeri. Fino allo stadio di 8 blastomeri,

si parla di segmentazione. Successivamente, si forma la blastocisti, una struttura cavi con una

massa di cellule interna chiamata massa cellulare interna (che si svilupperà in tutto l’organismo) e

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uno strato di cellule chiamato trofoblasto (che formerà la parte extraembrionale, come la placenta)

Anche già alla prima divisione, alcuni blastomeri mostrano differenze tra loro, segno di un inizio di

specializzazione. Alla formazione della blastocisti, si distingue chiaramente il trofoblasto e la

massa cellulare interna. Dal trofoblasto si svilupperanno gli annessi extraembrionali, come il

citotrofoblasto e il sinciziotrofoblasto, coinvolti nell’impianto nell’endometrio materno. Dalla massa

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cellulare interna si formano i due foglietti primitivi: l’ipoblasto e l’epiblasto

:

Strutture della blastocisti alla fine della seconda settimana

-

Ipoblasto: si trova in contatto con il liquido del sacco vitellino, formando il sacco vitellino

.

definitivo. È il foglietto che si affaccia sul blastocele (cavità interna della blastocisti)

-

Epiblasto: si trova nella parte superiore, in contatto con la cavità amniotica, che si forma grazie

.

alla separazione del foglietto epiblastico dal resto dell’embrione, creando la cavità amniotica

-

Formazione del mesoderma extraembrionale: deriva dall’ipoblasto e dal citotrofoblasto.

Esistono due tipi di mesoderma: quello splancnico (che aderisce al rivestimento interno del sacco

.

vitellino) e quello somatico (che aderisce alla cavità amniotica) -

Impianto e formazione delle lacune trofoblastiche: il sinciziotrofoblasto digerisce il tessuto

endometriale, liberando materiale che permette l’apertura di vescicole chiamate lacune

trofoblastiche. Queste si riempiono di sangue materno, dando inizio alla circolazione utero-

.

embriionale -

Peduncolo di connessione: è una struttura formata dal mesoderma e dal sinciziotrofoblasto,

che collega l’embrione al resto della blastocisti. Si trova dorsalmente rispetto all’embrione, sopra

la cavità amniotica e l’epiblasto. La forma del disco embrionale bilaminare è tondeggiante, ma

durante la gastrulazione assume una forma ovale e il peduncolo diventerà ventrale rispetto

.

all’embrione

La gastrulazione: La gastrulazione inizia intorno al 15° giorno di sviluppo. Si distingue per la

formazione della **linea o stria primitiva**, che si sviluppa lungo la linea mediana caudale del disco

embrionale. Prima di questa, il disco è già ovoidale, e la linea primitiva stabilisce l’asse

.

anteroposteriore

1

-

Formazione della stria primitiva: è un ispessimento delle cellule dell’ipoblasto che proliferano e

migrano verso il centro lungo l’asse mediano. Nella parte craniale della stria si forma una struttura

chiamata fossetta primitiva, che circonda il nodo primitivo (una struttura importante per

l’organizzazione dell’embrione). La presenza del nodo primitivo è fondamentale perché dà origine

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a segnali che organizzano lo sviluppo di altre strutture

-

Il solco primitivo: si forma partendo dal nodo primitivo e si estende lungo la linea primitiva,

attraversandola. Esso rappresenta il punto di ingresso delle cellule migranti che daranno origine ai

foglietti germinali. La sua lunghezza aumenta fino circa al 17° giorno, raggiungendo la metà del

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disco, dopodiché inizia a regredire caudalmente

-

Asse dorsoventrale e cranio-caudale: La formazione della linea primitiva permette di definire

l’asse dorsoventrale (dorso e ventre dell’embrione) e l’asse cranio-caudale (testa e coda). La

porzione craniale della linea primitiva si collega con il futuro capo, mentre quella caudale si collega

.

alla coda

-

Posizionamento delle strutture: Osservando dall’interno della cavità amniotica, la linea

primitiva e le sue strutture definiscono i lati sinistro e destro dell’embrione: tutto ciò a sinistra della

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linea rappresenta il lato sinistro e viceversa

Fattori di segnalazione e differenziazione cellulare: Tutti i processi di differenziazione sono

controllati dal posizionamento e dalle interazioni tra le cellule. Le cellule comunicano tra di loro

tramite segnali solubili chiamati citochine e tramite fattori di trascrizione che vengono espressi

nelle cellule stesse. Questi segnali determinano il destino delle cellule, cioè verso quale tipo di

.

tessuto si sviluppano

Per esempio, nella regione craniale dell’ipoblasto, si trova una zona chiamata endoderma viscerale

anteriore (AVE). Le cellule di questa zona producono fattori come Nodal, BMP-4 e WNT3, che

sono tutti membri della famiglia del TGF-beta, che promuovono lo sviluppo della stria primitiva e

altri processi di differenziazione. Questi fattori vengono secreti da regioni extraembrionali

.

dell’epiblasto e determinano la formazione della linea primitiva

Al contrario, altre molecole come DKK1, Cer1, Dand5 e Lefty1 inibiscono gli effetti di Nodal e BMP-

4, e sono prodotti dalle cellule dell’ipoblasto nella regione craniale. La presenza di tali inibitori

spiega perché la formazione della stria primitiva avviene solo nella regione caudale: a livello

craniale, le cellule dell’ipoblasto producono fattori che bloccano l’induzione della linea primitiva,

.

definendo così l’asse cranio-caudale dell’embrione

In conclusione, la formazione della linea primitiva e le successive differenziazioni sono il risultato di

un complesso equilibrio tra segnali attivi e inibitori, distribuiti in modo spaziale, che guidano lo

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sviluppo corretto dell’asse corporeo e delle strutture embrionali

Riassunto: In sintesi, durante la terza settimana di sviluppo si verifica la gastrulazione, che

trasforma l’embrione bilaminare in trilaminare, formando i tre foglietti germinali. Questo processo è

regolato da segnali molecolari e da strutture come la linea primitiva, il nodo e il solco primitivo, i

quali stabiliscono gli assi corporei e iniziano a definire le future strutture dell’organismo. La

formazione di queste strutture e la loro organizzazione spaziale sono fondamentali per lo sviluppo

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corretto di tutte le future parti del corpo

Come funziona la stria primitiva? La formazione della stria primitiva è uno dei primi eventi

fondamentali dell’embriogenesi. Questo processo inizia nella regione extraembrionale

dell’epiblasto, una delle due parti principali del disco embrionale. I fattori che regolano questo

evento si distribuiscono in modo gradiente e sono responsabili di stimolare le cellule dell’epiblasto

a proliferare in modo asimmetrico e orientato. In altre parole, i segnali provenienti dalla regione

extraembrionale inducono le cellule epiblastiche a dividersi e a migrare in una direzione specifica,

.

lungo l’asse longitudinale dell’embrione, cioè lungo l’asse mediano

Questa proliferazione e migrazione cellulare portano alla formazione di un ispessimento chiamato

appunto stria primitiva. La divisione cellulare avviene con il fuso mitotico orientato in modo tale da

produrre cellule che si accumulano in una determinata direzione. Inoltre, le cellule circostanti

migrano e si aggregano intorno a questa regione, contribuendo all’ispessimento e all’allungamento

del disco embrionale, che da forma piatta diventa progressivamente più ovoidale, ovvero

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allungato

Le cellule dell’epiblasto, sia per migrazione che per divisione orientata, si allineano lungo questa

direzione, formando così la stria primitiva, che inizialmente si presenta come un semplice

ispessimento sulla superficie dell’embrione. Questo processo è essenziale per stabilire l’asse

2

antero-posteriore dell’embrione e per dare inizio alla gastrulazione, fase in cui si formano i vari

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foglietti embrionali

Perché questa formazione avvenga, è necessario che le cellule epiblastiche subiscano una

transizione chiamata epithelial-mesenchymal transition (EMT). Originariamente, l’epiblasto è un

tessuto epiteliale, cioè costituito da cellule strettamente adese tra loro, legate da giunzioni cellula-

cellula e ancorate alla membrana basale. Le cellule epiteliali sono caratterizzate da polarità: hanno

una superficie apicale (rivolta verso l’esterno o verso una cavità) e una basale (rivolta verso il

tessuto sottostante). Tuttavia, affinché possano migrare e contribuire alla formazione della stria

primitiva, queste cellule devono perdere i contatti con le altre cellule e con la membrana basale,

diventando più disorganizzate e mobili, assumendo caratteristiche tipiche delle cellule

.

mesenchimali (più flessibili e capaci di muoversi)

Il processo che permette questa trasformazione si chiama appunto EMT. È un processo molto

importante non solo nello sviluppo embrionale, ma anche nella rigenerazione dei tessuti adulti e,

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purtroppo, anche nella tumorigenesi

Durante l’EMT, le cellule epiteliali perdono le loro caratteristiche di adesione e polarità, e

acquisiscono proprietà mesenchimali, come la capacità di migrare e di invasione nei tessuti

.

circostanti

:

Questo processo può essere suddiviso in tre tipi principali

; .

1

EMT di tipo primario, tipica dell’embriogenesi

; .

2

EMT di tipo secondario, coinvolta nella rigenerazione tissutale e riparazione dei tessuti adulti .

3

EMT di tipo terziario, che rappresenta la fase maligna, tipica dei tumori invasivi e

.

metastatizzanti

Attualmente, la ricerca si concentra molto su questo processo perché può essere sia un obiettivo

da bloccare, per prevenire metastasi tumorali, sia un meccanismo da stimolare, per favorire la

.

rigenerazione di tessuti danneggiati, come il muscolo cardiaco dopo un infarto

Perché l’EMT avvenga, devono essere attivati specifici fattori di trascrizione, che regolano

l’espressione di certe proteine e la repressione di altre. Questi fattori di trascrizione vengono

attivati in risposta a segnali morfogenetici provenienti dall’ambiente e dalla posizione delle cellule.

Essi regolano la produzione di proteine di membrana coinvolte nelle interazioni tra cellule e tra

.

cellule e matrice extracellulare

:

Tra le proteine coinvolte nelle adesioni cellulari troviamo

-

Le caderine, fondamentali per l’adesione cellula-cellula. Durante l’EMT, si passa dalla caderina

.

tipica delle cellule epiteliali (es. E-caderina) alla N-caderina, più tipica delle cellule mesenchimali

-

Le occludine e le claudine, che formano le giunzioni occludenti, creando una barriera che limita il

passaggio di acqua e molecole tra le cellule epiteliali, e sono localizzate nella zona apicale delle

.

cellule epiteliali

-

Le acquaporine, che sono proteine che permettono il passaggio dell’acqua attraverso le

.

membrane cellulari

:

Inoltre, durante l’EMT vengono espresse altre proteine come

-

Le integrine, che sono una famiglia di proteine molto ampia e diversificata. Alcune integrine

sono specializzate per ancorarsi alla membrana basale, altre per aderire alla matrice

.

extracellulare. Queste proteine sono essenziali per l’adesione e la migrazione cellulare

-

Molecole come la N-caderina, la vimentina e la fibronectina, tutte necessarie affinché i

filamenti di actina (componenti del citoscheletro) si ancorino alla matrice esterna o alle altre

.

strutture cellulari, permettendo il movimento

Un’altra famiglia di proteine molto importante sono le MMPs (metallo proteasi). Questi enzimi sono

in grado di degradare e rimodellare la matrice extracellulare, consentendo alle cellule di muoversi

e invadere i tessuti circostanti. La loro attività è dipendente da ioni metallici come magnesio, ferro,

.

ecc

Infine, la riorganizzazione del citoscheletro di actina è un passaggio fondamentale nella EMT,

.

poiché permette alla cellula di cambiare forma e di muoversi efficacemente

In conclusione, il processo di EMT è complesso e altamente regolato, coinvolgendo segnali, fattori

di trascrizione e molte proteine di membrana e citoscheletriche. È un meccanismo chiave sia nello

sviluppo embrionale, per la formazione del corpo, sia nella riparazione dei tessuti e, purtroppo,

3

che nel an

ocesso pr

di

pr

ressione og

.

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Fibre di actina e strutture di migrazione cellulare: Le strutture colorate in rosso rappresentano

fibre di actina, una proteina fondamentale del citoscheletro che permette alle cellule di muoversi e

di aderire ai tessuti circostanti. All’interno di queste fibre si trovano delle strutture chiamate

lamellipodi e filopodi. I lamellipodi sono estroflessioni ampie e piatte, mentre i filopodi sono

prolungamenti più sottili e lunghi, che si estendono dalla cellula verso la matrice extracellulare.

Questi prolungamenti si ancorano alla matrice grazie a molecole come ascina e vimentina

(presenti all’interno della cellula), e alle integrine (proteine di membrana che mediano l’adesione

tra cellula e matrice). A livello della matrice extracellulare, invece, si trova la fibronectina, una

.

glicoproteina che favorisce l’adesione cellulare

Queste strutture si estendono verso il fronte di migrazione della cellula, si attaccano alla matrice e,

grazie alla contrazione delle fibre di actina, il polo anteriore della cellula si muove in avanti.

Successivamente, la cellula ri-estende le sue strutture di migrazione, spostando il lato posteriore e

.

facendo un altro passo avanti, in un movimento simile a quello di un amoeboide

Fattori di trascrizione ZEB e loro ruolo: All’interno della cellula, ci sono dei fattori di trascrizione

appartenenti alla famiglia ZEB, tra cui SNAIL, SLUG e TWIST1. Questi sono molto importanti

perché regolano il destino cellulare: favoriscono la repressione delle proteine tipiche delle cellule

epiteliali e stimolano l’espressione di proteine tipiche delle cellule mesenchimali, che sono capaci

.

di migrare liberamente

In particolare, SNAIL e SLUG sono marcatori tumorali molto rilevanti, poiché indicano un processo

chiamato EMT (Epithelial-Mesenchymal Transition), attraverso il quale le cellule epiteliali perdono

le loro caratteristiche di adesione e polarità, acquisiscono capacità migratorie e diventano più

invasive. Durante l’embriogenesi, SNAIL e TWIST1 svolgono un ruolo cruciale, perché guidano

.

questa transizione e permettono alle cellule di migrare verso nuove posizioni nell’embrione

Migrazione delle cellule epiblastiche durante la gastrulazione: Le cellule dell’ epiblasto (lo

strato cellulare superiore dell’embrione) devono migrare verso la stria primitiva, una struttura che si

forma sulla superficie dell’epiblasto, e successivamente entrare nel solco primitivo. Questa

migrazione è fondamentale per la formazione dei foglietti embrionali, cioè delle future strutture

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dell’embrione

Il processo di gastrulazione comporta la perdita dell’identità epiteliale da parte delle cellule

dell’epiblasto: queste si trasformano in cellule mesenchimali, cioè mobili, e si invaginano all’interno

del disco bilaminare (strato di due foglietti cellulari). Questa invaginazione avviene in ondate

:

successive

.

1

Prima ondata di migrazione: le cellule migrano attraverso la stria primitiva e generano

l’endoderma definitivo. Queste prime cellule entrano nel disco, spostando le cellule dell’ipoblasto e

accumulandosi verso il sacco vitellino. In questa fase, le cellule dell’epiblasto che migrano formano

il foglietto più basso, cioè l’endoderma definitivo. Per questo motivo, l’ipo