Elementi di Tossicologia e Farmacologia

Elementi di Tossicologia e

Farmacologia

Serena Ravazzini – II Semestre,

anno 2024/25, SZTPA

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Lezione del 24/02/2025

Esame: scritto, test a risposta multipla, con domande che tendono a ripetersi. Sono 30 domande con 3

opzioni di risposta, una sola corretta. La risposta errata è penalizzante: 0 se non si risponde, se si sbaglia –

0,5 e +1,20 nella risposta giusta.

Se l’esame non viene superato, si può andare nello studio e ragionare col prof. su quali siano sbagliate e

quali corrette.

Consigliatissima la frequenza alle lezioni: la gente ripete l’esame anche 7-8 volte.

Il corso è composto da farmacologia e tossicologia:

- Farmacologia generale: la più importante con concetti generali. Concetti che vanno capiti;

- Elementi di tossicologia.

Tutto ciò che è critto nelle domande del test, sta anche nelle diapositive: non sono mai cose che lui

‘racconta’!

Di solito si hanno due ore di lezione attaccate: no pausa, ma mezz’ora alla fine.

Farmacologia generale

La farmacologia generale è divisa in due parti:

farmacodinamica

La studia gli effetti del farmaco (utili e dannosi) e i meccanismi con cui si originano

(ciò che il farmaco fa all’organismo). I farmaci hanno i cosiddetti effetti collaterali, anche se andrebbero

chiamati effetti indesiderati e non collaterali: possono anche essere utili quest’ultimi, quindi termine

scorretto.

Ovviamente ci interessano soprattutto gli effetti utili, per curare i sintomi e nessun farmaco è totalmente

privo di effetti indesiderati: anche un uso scorretto potrebbe causarli. Studia anche i meccanismi coi quali si

originano questi effetti (meccanismi d’azione).

Quindi, la farmacodinamica studia tutti gli effetti che vengono prodotti dal farmaco sul paziente.

farmacocinetica

La studia i movimenti del farmaco all’interno del corpo (ciò che l’organismo fa al

farmaco). Studia il viaggio che il farmaco compie all’interno dell’organismo, da quando viene somministrato

a quando verrà eliminato. Tutti i passaggi compiuti nell’organismo sono di pertinenza della farmacocinetica.

Anche tutti i cambiamenti che il farmaco subisce nel corpo sono di sua competenza.

I farmaci, spesso, sono anche sostanze tossiche se usati scorrettamente: tossicologia e farmacologia sono,

quindi, molto vicine.

Farmacodinamica

Farmaco (dal greco phàrmakon: rimedio, veleno). Entrambe sostanze con attività benefica/negativa.

È una molecola dotata di attività biologica:

- Sostanza dotata di proprietà terapeutiche (farmaco in senso stretto);

- Sostanze endogene (es. neurotrasmettitori, ormoni, autacoidi);

Sostanze esogene (es. tossine ambientali, animali, vegetali – tutte sostanze che sono in

o grado di modificare una qualsiasi funzione biologica nell’organismo).

Un farmaco non crea un effetto, modula una funzione preesistente. Ad es. la secrezione acida nello

stomaco, ove i farmaci vanno a modulare la secrezione di acido citrico nello stomaco. Spesso usati per

inibire la secrezione acida se eccessiva.

Oppure la motilità intestinale: i neurotrasmettitori che regolano la motilità del muscolo liscio intestinale, ad

es. aumentandola quando è carente o facendola diminuire quando eccessiva.

Farmacologia e tossicologia sono in molti casi sovrapponibili, poiché sono concetti che sono praticamente

identici a quelli di tossicologia generale. Anche la tossicocinetica ha gli stessi principi della farmacocinetica.

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Per la farmacologia, sono farmaci tutte le sostanze che hanno un’attività biologica: qualsiasi molecola sia

dotata di un’attività biologica, è considerata per la farmacologia un farmaco (es. aspirina, corticosteroidi,

neurotrasmettitori come acetilcolina, noradrenalina, adrenalina [ormone endogeno]..., ormoni come il

cortisolo). bersagli

Si parla di dei farmaci perché i farmaci producano i loro effetti, spesso è così ma non sempre,

perché interagiscono con macromolecole dell’organismo, di natura proteica, che costituiscono i loro

bersagli.

Solitamente i bersagli dei farmaci sono proteine (componenti

dell’organismo), con le quali i farmaci interagiscono e generano i loro effetti

andando a modulare l’attività che queste proteine di solito hanno

nell’organismo:

Recettori

 ;

Enzimi

 : macromolecole proteiche che servono a catalizzare una reazione nell’organismo;

Es. i FANS, farmaci che interagiscono con un enzima;

o

Canali ionici

 : canali proteici che fanno passare gli ioni da un lato all’altro della membrana

cellulare;

Trasportatori molecolari

 . 

Il gruppo più importante è quello dei recettori: es. antistaminici, beta-bloccanti tutti farmaci che hanno

come bersaglio un recettore. recettore

Quando un farmaco va ad interagire con un , il comportamento

che può assumere nei confronti del recettore può essere diverso:

Agonista

 : si lega col recettore e si genera un effetto = l’interazione

tra farmaco e recettore attiva il recettore e si produce l’effetto biologico. Il farmaco mima

l’attività della sostanza endogena, ad es. istamina;

Antagonista

 : interagisce col recettore, ma non lo attiva. Si lega al recettore, come farebbe

l’agonista, ma non riesce ad attivarlo: non vi è attivazione recettoriale e, quindi, non vi è neanche

attività biologica (domanda più spesso sbagliata nel compito). Molti farmaci usati in terapia sono

antagonisti: beta-bloccanti, antistaminici...

Quando lo somministriamo in un paziente: impedisce che il recettore venga attivato

o dall’agonista endogeno, occupando il recettore a lui dedicato. Quindi, se l’antagonista è

presente da solo e non vi è agonista, effettivamente non vi è alcun effetto prodotto. Se;

invece, il recettore potrebbe essere attivato poiché vi è presenza dell’agonista

endogeno, allora produce effetto evitandone il legame. Impedisce l’attivazione del

recettore. Es. antistaminici: impediscono che l’istamina produca gli effetti attivando il

recettore.

Altri esempi di bersagli di farmaci – enzimi (es. acetilcolina esterasi, ciclossigenasi).

Canali ionici : strutture proteiche che hanno all’interno un poro

ionico, in grado di far passare ioni (carichi elettricamente) che non

riuscirebbero a passare se non vi fosse canale: es. Ca, Cl, Na, K...

Bloccanti

 : tappo che va a chiudere il poro ionico andando ad impedire il passaggio dello ione.

Es. Ca antagonisti che hanno come bersagli il canale ionico del Ca. Entrare nella cellula e far

contrarre cellule muscolari lisce;

Modulatore

 : il farmaco non va ad occludere il passaggio, ma va a modulare la frequenza di

apertura del canale (aumentare/ridurre). Alcuni ioni entrano nella cellula poiché maggiormente

concentrati esternamente. 3 157

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Enzimi : facilitano e sono essenziali per far sì che si realizzi

una reazione dell’organismo (es. acetilcolina esterasi: distrugge

l’acetilcolina ed il farmaco funziona da inibitore enzimatico).

inibitore

L’ dell’acetilcolina esterasi, inibiscono la degradazione dell’acetilcolina e, quindi, favoriscono

l’aumento degli effetti dell’acetilcolina nell’organismo.

I FANS vanno ad inibire l’attività di un enzima. Interazione con l’enzima ove, il farmaco, può reagire nei suoi

falso substrato

confronti come : non va a bloccare l’attività enzimatica, ma si sostituisce al substrato

endogeno dell’enzima (struttura simile, ma non uguale alla sostanza che normalmente reagirebbe con

quell’enzima). Facendo sì che l’enzima produca una sostanza che non ha proprio la struttura di quella che

normalmente produrrebbe: quindi con attività inferiore o senza attività rispetto a quella originaria.

profarmaco

Il , invece, è un farmaco che non ha ancora attività biologica, ma va ad interagire con un

enzima che lo attiva, modificando la sostanza e facendole acquisire un’attività biologica. L’interazione

con l’enzima è voluta e serve per attivare il farmaco.

trasportatori molecolari

I sono macromolecole proteiche

che sono inserite nello spessore della membrana cellulare,

per far passare sostanze endogene da un lato all’altro della

cellula che normalmente non riuscirebbe a passare. Spesso anche a consumo energetico.

normale

Se , la sostanza endogena viene legata e trasportata all’interno della cellula. Vi sono anche quelli

che agganciano una sostanza all’interno della cellula e la trasportano all’esterno.

bloccante

Se , interagisce col trasportatore impedendone le funzioni: impedisce che venga trasportata la

sostanza dall’esterno verso interno, quindi si accumula esternamente. Ha effetti diversi a seconda del

trasportatore:

- Se la sostanza ha effetti entrando nella cellula, ne vengono impedite le attività;

- Se la sostanza ha effetti in ambiente extracellulare, si a un accumulo della sostanza provocandone

un’intensificazione dell’attività della sostanza. Es. antidepressivi, tutti bloccanti dei trasportatori

bloccando il traporto di neurotrasmettitori a livello cerebrale.

I recettori

Sono macromolecole proteiche in grado di legare un mediatore (es. farmaco che si lega al recettore, ma

anche la sostanza endogena) e trasformare tale legame in un effetto (attività biologica – se il farmaco si

comporta come agonista, altrimenti non vi è attivazione recettoriale). Proteine di grandi dimensioni con

anche una struttura spesso complessa (fino a quaternaria).

Classificazione dei recettori:

farmacologica

 Classificazione : in base al mediatore che di solito legherebbe il recettore (es.

colinergico, istaminergico, dell’insulina);

biochimica biofisica

 Classificazione o : in base all’effetto prodotto, se l’attivazione recettoriale

causa una variazione di una sostanza all’interno della cellula (es. aumento [AMPciclico

intracellulare]); oppure una variazione biofisica, es. depolarizzazione o iperpolarizzazione

(variazione potenziale di membrana) quando il recettore ha a che fare col passaggio degli ioni ( se

entrano sostanze con carice elettriche positive (Na – effetto stimolatorio), si ha depolarizzazione; al

contrario si avrà iperpolarizzazione se entrano cariche negative o escono positive (effetto inibitorio –

es. uscita K); molecolare

 Classificazione : in base alla sequenza aminoacidica primaria del recettore.

localizzazione

Una suddivisione più macroscopica – in base alla loro sulla cellula:

membrana

a. Di ; 4 157

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a. La maggior parte, ovvero localizzati sulla membrana cellulare, accessibili anche all’esterno

della cellula (sporge all’esterno);

Intracellulari

b. ;

a. Localizzati all’interno della cellula.

La grande differenza è che un recettore intracellulare può essere attivato solo da un farmaco (o sostanza

endogena) che sia in grado di entrare nella cellula, in grado di passare la membrana cellulare.

Quelli di membrana non devono essere per forza in grado.

recettori membrana

I di sono il gruppo più importante, ovvero che trasducono il segnale = tramutano il

legame del farmaco-recettore in un effetto. Questo legame (il segnale portato da mediatori idrofilici) avviene

con sostanze o mediatori idrofilici: non riuscirebbero a diffondere attraverso i lipidi della m. cellulare e,

quindi, si legano a qualcosa che sporge dalla cellula: es. dopamina, noradrenalina, anche quelli con

struttura peptidica (= neurotrasmettitori classici e peptidici), fattori di crescita, citochine...

I recettori di membrana, quando si legano ad un recettore sulla m. cellulare, possono causare:

 modificazione biochimica: variazione sostanze nella cellula;

 modificazioni biofisiche: depolarizzazione o iperpolarizzazione.

Le quattro famiglie dei recettori di membrana:

1. Recettori – canale: hanno una struttura di canale ionico, anche se non sono da confondere. Fanno

passare ioni;

2. Recettori accoppiati alle proteine G: i più numerosi, recettori di membrana, spesso bersaglio di molti

farmaci;

3. Recettori con attività tirosin – chinasica;

4. Recettori dotati di attività guanilato – ciclasica.

Gli ultimi due sono anche in grado di scaturire in attività nella cellula.

I recettori canale

I recettori che vengono attivati quando vi è la contrazione di un muscolo scheletrico. Sono dei complessi

macroproteici transmembranari che formano un canale ionico (aperto dal legame con il neurotrasmettitore

o con farmaci agonisti). Attraversano a tutto spessore la m. cellulare.

Sono recettori che hanno come struttura più importante, un poro ionico: canale piccolissimo in grado di far

passare gli ioni (atomi carichi elettricamente) da un lato all’altro della membrana.

Quando il farmaco si lega al recettore canale nella parte extra-cellulare del recettore, il poro ionico si apre e

gli ioni possono passare, seguendo il gradiente: es. se più concentrarti nell’ambiente intracellulare,

l’apertura del poro ionico li farà fuoriuscire dalla cellula.

L’attivazione di un recettore canale causa dei rapidi cambiamenti, nella cellula, delle concentrazioni

ioniche intracellulari e del potenziale elettrico transmembranario (depolarizzazione o iperpolarizzazione).

Sulla base della carica ionica che passa attraverso il canale aperto dall’interazione con il

neurotrasmettitore, i recettori possono indurre DEPOLARIZZAZIONE o IPERPOLARIZZAZIONE (mediare

quindi eventi eccitatori o inibitori).

I recettori canali possono essere:

- Permeabili a cationi (K, Ca, Na):

Rec. Nicotinico muscolare e neuronale;

o  Recettori dell’acetilcolina (nicotinici, poiché la nicotina apre questi recettori);

muscolari, ovvero delle placche neuromuscolari; neuronali, su neuroni;

Rec. Ionotropico del glutammato: importantissimo eccitatorio nel SNC;

o Rec. Serotonina 5-HT3;

o Rec. Purine P2x.

o

Il Na entra nella cellula e si ha depolarizzazione = effetto eccitatorio.

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- Permeabili ad anioni (cloro):

Rec. GABAa (Acido gamma-amminobutirrico);

o Rec. Glicina

o

Permeabili al Cl concentrato soprattutto all’esterno della cellula ma, essendo negativo ed entrando nella

cellula, causerà iperpolarizzazione e, quindi, effetto inibitorio.

Come sono costituiti i recettori canale:

Domanda: il recettore nicotinico muscolare è un recettore

canale o no? O formato da quante subunità?

Recettore nicotinico muscolare, il primo studiato

approfonditamente.

Sono strutture transmembranarie inserite a tutto spessore

nella membrana cellulare.

Il recettore è una macromolecola proteica con struttura

tridimensionale quaternaria complessa. È formata da 5

cilindri (subunità) unite fra loro a formare il poro ionico.

Quando viene aperto, fa passare ioni positivi, ovvero Na soprattutto concentrato in ambiente extracellulare

entrando nella cellula e depolarizzando. Il K, essendo maggiormente concentrato nella cellula, uscirà (esce

molto meno potassio rispetto a quanto Na entri.

Le subunità proteiche, ognuno dei cilindri, non è altro che una lunga catena di AA, denominate tipicamente

con lettere minuscole dell’alfabeto greco: alfa, beta, gamma, epsilon. Se hanno stesso nome, vuol dire che

hanno la stessa struttura amminoacidica.

All’interno è fondamentale il poro ionico poiché quando il neurotrasmettitore si lega al recettore, si devono

legare simmetricamente due molecole di acetilcolina poiché si abbia l’apertura del poro ionico per l’entrata

del Na, depolarizzazione ed effetto eccitatorio (contrazione fibrocellula muscolare).

È un legame temporaneo: quando si slega, il recettore torna a chiudersi.

Le subunità proteiche sono delle lunghe catene di AA

che attraversano a tutto spessore la membrana

cellulare. Le proteine hanno un terminale come NH2

(amminico) e, dall’altra parte, hanno COOH

(carbossilico). Lunghissima catena di aa che entra ed

esce 4 vv dalla membrana cellulare.

La parte della proteina che fisicamente entra ed esce

dalla membrana assume una forma ad alfa-elica.

I domini transmembranari M2 è quello che

fisicamente andrà a costituire la parete interna del poro

ionico. Grazie agli aa nelle alfa-eliche, va a determinare

la selettività ionica. Gli AA avendo gruppo amminico e

carbossilico, possono assumere cariche diverse. La disposizione degli AA nel dominio M2 va a formare due

anelli carichi negativamente poiché servono per attrarre all’interno del poro ionico cariche elettriche positive

(due anelli all’interno del poro ionico carichi negativamente per attrarre ioni positivi).

Sono talmente piccoli che, gli ioni, passano uno alla volta. Quando il recettore è inattivo e l’acetilcolina

non è legata al recettore, il canale è chiuso e

quindi il Na è principalmente accumulato in

ambiente extracellulare. Quando si lega, il

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recettore cambia conformazione, il poro ionico si apre e si ha depolarizzazione. Effetto tipicamente di tipo

eccitatorio.

La struttura del recettore canale, invece, anionico (GABAa – recettori di tipo canale). Si hanno 5 subunità

(il recettore è un pentamero, composto da 5 subunità). Si hanno due subunità identiche del tipo beta, due

alfa ed una sola diversa dalle altre di tipo gamma. Sono recettori di esclusiva pertinenza del SNC.

Quando il GABA si lega simmetricamente ai due siti di legame nella parte extracellulare del recettore, si

apre il poro ionico e la permeabilità riguarda il Cl (carico negativamente): i due anelli carichi elettricamente,

sono carichi positivamente.

Si ha iperpolarizzazione con entrata del Cl e si ha

effetto inibitorio (es. benzodiazepine che sono

tranquillanti: attivazione del recettore a livello

cerebrale con iperpolarizzazione