Elementi di tossicologia e farmacologia

TETRACICLINE

 Clortetraciclina: la prima isolata da Streptomyces aureofaciens (aureomicina). L’ossitetraciclina è

stata isolata per seconda da S. rimosus (terramicina)

 Sostanze cristalline anfotere, debolmente solubili in acqua solo a pH 7

 Sono disponibili sotto forma di sali cloridrati, sia in forma parenterale che os

Meccanismo d’azione

 Batteriostatiche, inibiscono la sintesi proteica

 Penetrano all’interno della cellula batterica in

parte per diffusione passiva, in parte

mediante un meccanismo di trasporto attivo

 Si legano alla subunità 30S del ribosoma

batterico, bloccando l’accesso dell’aminoacil-

RNAt al complesso RNAm-ribosoma con

conseguente inibizione della sintesi proteica

Attivita’ antimicrobica

 Antibiotici ad ampio spettro (il più ampio tra gli antibiotici)

 Batteriostatiche per vari batteri sia Gram+ che Gram- inclusi anaerobi, rickettsie, clamidie,

micoplasmi e alcuni protozoi tra cui Amoeba

Resistenza

1. Ridotto accumulo intracellulare del farmaco dovuto sia a minor influsso che ad aumentato efflusso,

per trasporto attivo ad opera di una pompa codificata da un plasmide

2. Protezione ribosomiale dovuta a produzione di proteine interferenti con il legame delle tetracicline

ai ribosomi

3. Inattivazione enzimatica delle tetracicline

Farmacocinetica

 Nel cane e nel gatto la maggior parte delle tetracicline viene adeguatamente assorbita dal tratto GI

 Ad eccezione della minociclina e doxiciclina, l’assorbimento è influenzato in senso negativo dal cibo

(in particolare latte e derivati). Questi farmaci legano cationi bivalenti (Ca2+, Mg2+, Fe2+) che ne

riducono l’assorbimento

 Nei ruminanti adulti la somministrazione orale di tetracicline può interferire con i normali processi

di fermentazione ruminale 69

 Si concentrano nel rene, fegato, milza e cute e si legano nei tessuti che vanno incontro a

calcificazione (denti e ossa). Raggiungono il feto in quanto attraversano la barriera placentare e

vengono eliminati nel latte, dove raggiungono concentrazioni simili a quelle plasmatiche

 Minociclina e doxiciclina sono più lipofile e superano più efficacemente le barriere cellulari

 Le tetracicline, ad eccezione della minociclina e della doxiciclina, vengono eliminate immodificate

con l’urina e in parte con la bile

 La filtrazione glomerulare è il meccanismo di base dell’escrezione urinaria; la compromissione della

funzionalità renale può prolungare i tempi di emivita

 Subiscono ricircolo entero-epatico e la maggior parte del farmaco escreto con la bile è riassorbito

dall’intestino

 La doxiciclina ha un meccanismo di eliminazione particolare: raggiunge il lume intestinale sia per

escrezione biliare che per diffusione ed è quindi eliminata in gran parte con le feci (40% per via

urinaria)

Tossicità

 Gli effetti indesiderati sono dovuti:

- alla loro azione irritante (vomito dopo somministrazione orale, danno tessutale nel sito di

iniezione)

- alla loro capacità di legarsi al calcio (deposito nei denti e nelle ossa, effetti cardiovascolari)

- ai loro effetti tossici sulle cellule epatiche e renali

 Nel cavallo il più importante effetto tossico è legato alla inibizione a largo spettro della microflora

batterica intestinale con super-infezioni e conseguenti sindromi diarroiche gravi e spesso letali

(sconsigliate in tale specie, la doxiciclina può essere addirittura letale)

FENICOLATI- Cloramfenicolo

 Effetto batteriostatico su gran parte dei batteri Gram + e Gram –

 Isolato da Streptomyces venezuelae. Oggi viene però sintetizzato

 Il cloramfenicolo inibisce l’enzima peptidil-transferasi, bloccando la

sintesi proteica

Farmacocinetica

 Viene ben assorbito nei monogastrici e nel vitello lattante

dall’apparato GI (altrimenti viene inattivato in sede ruminale). Si

lega modestamente alle proteine (30-46%)

 Molto lipofilo; si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti (anche

BEE). L’eliminazione avviene tramite glucuronazione ed

escrezione renale e biliare

Interazione con altri farmaci: antagonismo con la penicillina G,

lincosamidi e macrolidi. E’ inibitore del CYP450 e quindi del metabolismo

di altri farmaci. Potenzia ad esempio l’effetto dei barbiturici (attenzione

nel cane in trattamento per epilessia) 70

Resistenza

 Inattivazione da parte di acetiltransferasi o nitro reduttasi

 Riduzione della permeabilità della parete cellulare

 Diminuita capacità di legame alla subunità 50S

Tossicità

 Nelle cellule del midollo osseo dei mammiferi impedisce la sintesi di proteine mitocondriali

 Depressione del midollo osseo con anemia, reticolocitopenia, anemia aplastica

 Rarissimi casi di anemia aplastica nell’uomo conseguenti ad esposizione al CAF per uso oftalmico

 +++ E’ proibito l’uso negli animali da reddito per il rischio di residui negli alimenti

Tiamfenicolo e florfenicolo: analoghi semisintetici del CAF (gruppo p-metilsulfonico al posto del gruppo

NO2 ). Il florfenicolo ha anche un atomo di F al posto dell’OH in posizione 3

Attivita’ antimicrobica circa due volte meno attivi del cloramfenicolo anche se risultano di pari attività nei

confronti di Haemophilus, di B. fragilis e degli streptococchi

Farmacocinetica

 Più idrofili: tempi di distribuzione più lunghi e Vd più basso

 Eliminati per via urinaria immodificati

 Meno tossici del CAF (assenza del nitrogruppo), utilizzabili negli animali da reddito

FLUOROCHINOLONI (Enrofloxacina, danofloxacina, marbofloxacina, pradofloxacina, orbifloxacina)

 I primi chinoloni (acido nalidixico, pipemidico, ossolinico) introdotti circa 30 anni fa, avevano una

moderata attività nei confronti di Gram - aerobi

 L’introduzione di un atomo di F ha consentito di aumentare la potenza e potenziarne lo spettro

d’azione

Attivita’ antibatterica: molto attivi contro i Gram - aerobi, micoplasmi e rickettsie. Efficaci anche contro

Gram + come stafilococchi e streptococchi. Non attivi contro i batteri anaerobi. La ciprofloxacina e

l’enrofloxacina sono efficaci anche contro i micobatteri

Resistenza: i fenomeni di resistenza si instaurano con bassa frequenza

Meccanismo d’azione

 Affinché si verifichi la duplicazione o la trascrizione del DNA, la doppia catena deve essere separata.

La DNA-girasi (una forma della topoisomerasi II) introduce in modo continuo superavvolgimenti

negativi

 I fluorochinoloni inibiscono l’enzima DNA-girasi batterica, hanno azione battericida con effetto

rapido e dose-dipendente

 Hanno una affinità molto più bassa per la topoisomerasi II di uomo e animali

Sono farmaci con distribuzione tessutale molto ampia

Sono eliminati in parte per opera del CYP450 ma in gran parte in forma attiva per via renale. Danno origine

a metaboliti attivi (l’enrofloxacin viene metabolizzato in ciprofloxacin, il difloxacin in sarafloxacin)

Sono escreti per via renale e raggiungono concentrazioni urinarie molto elevate 71

Effetti indesiderati

 Inibiscono il CYP450 con possibili interazioni farmacologiche

 Sconsigliati nei cuccioli per possibili danni alle cartilagini di accrescimento. Sconsigliati nel cavallo

per i già descritti processi erosivi a livello cartilagineo

 Possibile anche neurotossicità

POLIPEPTIDI- Bacitracina

 Polipeptide complesso, isolato da ceppi di Bacillus subtilis

 Battericida, inibisce la formazione della parete batterica bloccando la reazione di defosforilazione

del carrier lipidico C55

 Agisce solo sui Gram + e spesso viene associata a antibiotici attivi sui Gram – (colistina, polimixina

B)

 Non viene assorbito per os. Si usa quasi solo per uso locale (infezioni cute, orecchio, occhio,

intestino)

 Si usa per la profilassi ed eradicazione di Clostridium spp in suinetti, pollame e conigli

 Per via iniettiva è molto nefrotossica per cui non viene usata

Polimixina B e Polimixina E (colistina)

 Polipeptidi ciclici derivati da Bacillus polimixa (polimixina B) e colistinus (polimixina E o colistina)

 Battericidi, hanno azione di detergenti cationici, danneggiando la membrana cellulare

 Attive solo sui Gram -, inattive su tutti i Gram +

 Neutralizzano anche gli effetti delle endotossine (LPS)

 La loro azione è ostacolata da cationi bivalenti, pus e detriti cellulari

 Fortemente idrofile, non sono assorbite per os. Si impiegano per uso locale (pomate, creme, colliri)

o per os per sterilizzare l’intestino (ad esempio prima di interventi chirurgici)

 Per via iniettiva sono molto nefrotossiche

FARMACI ANTIFUNGINI-Antibiotici antifungini

Macrolidi polienici- Amfotericina B: antibiotico antifungino, usato da più di 50 anni, di struttura complessa,

estratto in origine da Streptomyces nodosus

Meccanismo d’azione

 Si lega alla membrana cellulare e la sua struttura idrofilica forma un poro ionico. Si ha perdita di

ioni K+ e morte cellulare

 La selettività per i funghi è data dall’alta affinità per l’ergosterolo, il principale sterolo della

membrana plasmatica dei miceti, assente negli animali

 E’ attiva contro la maggior parte dei funghi e lieviti

 Ha effetto sinergico con la flucitosina

Amfotericina B

 Non è praticamente assorbita per via orale (altamente idrofila), quindi si somministra i.v. oppure

per os per infezioni GI. E’ usata anche per uso topico 72

 Nelle preparazioni per i.v. è complessata a sodio deossicolato (ABD) o a composti lipidici per ridurre

la sua elevata tossicità: dispersione colloidale (ABCD), liposomiale (L-AMB), complessi fosfolipidici

(ABLC)

 Ha un elevato legame farmaco-proteico e raggiunge concentrazioni elevate negli essudati

 Penetra poco la BEE, ma il passaggio aumenta in caso di flogosi meningea

 Eliminazione renale molto lenta (tracce nell’urina anche dopo 2 mesi dalla fine della terapia)

Tossicità

 Molto tossica per il rene: l’80% dei pazienti ha sintomi di insufficienza renale che non sempre

scompaiono alla fine del trattamento

 Ipokaliemia nel 25% dei pazienti che richiede un supplemento di K+

 Anemia, trombocitopenia e reazioni anafilattiche, insufficienza epatica

 L’infusione i.v. spesso provoca, brividi, febbre e vomito, flebite

 Le formulazioni con liposomi o incapsulate in lipidi sono meglio tollerate ma sono molto costose

Griseofulvina: antibiotico antifungino a stretto spettro, isolato da colture di Penicillium griseofulvum



Meccanismo d’azione: è fungi statico slega alla tubulina e interferisce con i microtubuli, ostacolando la

mitosi

Farmacocinetica: si somministra per os, è molto lipofila e poco solubile e l’assorbim