Elementi di medicina e sanità pubblica

TCCT, TTCC.

• tutte le possibili sequenze sono permutare in

maniera random;

• vi è un equilibrio di trattamenti nel tempo.

Alcuni dettagli metodologici:

• il numero dei blocchi deve essere un multiplo dei bracci del trial;

• sono da evitare sia blocchi troppo piccoli, molto prevedibili, sia troppo grandi (nei trial a due bracci sono

ottimali blocchi da 8-10). In ogni caso i software consentono di creare liste di randomizzazione a blocchi

permutati (di dimensioni variabili), al fine di ridurre ulteriormente la prevedibilità della sequenza;

• la dimensione dei blocchi non deve mai essere resa nota ai professionisti che arruolano i pazienti.

Vantaggi:

• equilibrio di assegnazione, specialmente nei trial più piccoli;

• protegge l'assegnazione da variazioni tempo-correlate (es. composizione della popolazione di studio,

procedure di raccolta dati, forze estrinseche che possono modificare i gruppi di trattamenti, etc);

• se il trail viene sospeso anticipatamente, ci sono comunque gruppi bilianciati;

• le analisi sono più potenti e precise.

Svantaggi:

• possono facilitare la predizione di assegnazioni future;

• fattibili se il mascheramento (blinding) è correttamente effettuato.

Randomizzazione adattativa (adaptive rz)

Alla covariata: di cui un tipo è la minimizzazione, ovvero la probabilità di essere assegnati a un gruppo varia al

fine di minimizzare lo squilibrio covariato. In pratica si sceglie l'assegnazione che crea meno sbilanciamento su

determinate covariate.

Si dice che la minimizzazione abbia sostenitori e detrattori, perché solo la prima assegnazione al gruppo del

soggetto è scelta a caso. il metodo non elimina necessariamente il bias su fattori sconosciuti.

Alla risposta: nota come randomizzazione adattativa ai risultati, ovvero la probabilità di essere assegnati a un

gruppo aumenta se le risposte dei pazienti precedenti del gruppo erano favorevoli. 06/11/2023

Metodi innapropriati di randomizzazione

Definiti quasi-random, sono metodi assolutamente prevedibili che non permettono l'occultamento della lista:

assegnazione alternata, in relazione alla data di nascita, al numero di cartella clinica, al giorno dell'arruolamento.

Questi metodi di assegnazione identificano i trial controllati non-randomizzati, dove la prevedibilità

dell'assegnazione facilita il "sovvertimento" della lista.

Il conseguente bias di selezione generalmente sovrastima l'efficacia dei trattamenti perché i pazienti a prognosi

peggiore tendono a essere assegnati al gruppo di controllo.

Allocation concealment o occultamento della lista di randomizzazione

Il termine allocation concealment si riferisce ai metodi utilizzati per mantenere segreta la lista di

randomizzazione: infatti, i professionisti che arruolano i pazienti non devono conoscere a quale gruppo verrà

assegnato il paziente successivo.

Nei trial con centro di randomizzazione esterno, i sistemi interattivi (voce, fax, e-mail, web) per l'allocazione dei

pazienti sono ideali per occultare la lista: i clinici identificano i pazienti, ottengono il consenso, decidono

l'arruolamento, contattano il centro esterno che assegna il paziente al primo posto utile della lista.

Un sistema altrettanto efficace è la predisposizione, da parte di professionisti non coinvolti nell'arruolamento dei

pazienti, di una sequenza numerata di buste opache e sigillate contenenti il codice di assegnazione.

Al fine di prevenirne il sovvertimento, la lista deve rimanere inaccessibile e le buste devono essere aperte in

sequenza dopo aver arruolato il paziente e ottenuto il consenso.

Blinding o masking

Idealmente, un trial clinico dovrebbe usare un disegno a doppio-cieco per evitare potenziali bias durante le

valutazioni e nella raccolta di dati. Se, tuttavia, un doppio-cieco non è perseguibile, un disegno singolo-cieco e

altre misure possono essere utilizzate.

L'assegnazione del trattamento non è nota dopo la randomizzazione, non dovrebbe essere nota al partecipante,

al personale sanitario, a valutatori, a statistici, a sponsor.

Non è la stessa cosa dell'occultamento (l'occultamento protegge dal selection bias).

Riduce il bias associato alla conoscenza preliminare o credenze degli effetti del trattamento nella performance

del trial e nel riportare gli outcome.

Promuove oggettività nella:

• raccolta dati e follow-up;

• presentazione dei dati;

• effetto di trattamenti concomitanti;

• comportamenti individuali;

• interpretazione dei dati.

Esistono diversi livelli di mascheramento:

• single-blind → solo il partecipante è mascherato;

• double-blind → sia il partecipante che investigatori sono mascherati;

• triple-blind → sia il partecipante, che investitore che altri (es. lo statistico) non conoscono l'esito della

randomizzazione.

Vantaggi:

• assicura contro il perfomance/reporting bias;

• migliora il data collection e follow-up;

• outcome assessment e reporting.

Svantaggi:

• non sempre possibile da un punto di vista logistico o etico;

• può non riflettere la pratica clinica;

• può aumentare la complessità logistica;

• può avere costi aumentati. » outcome «

Outcome è il sinonimo di endpoint, risultato. Quando si scrive al comitato etico, l'outcome è il risultato generale,

mentre l'endpoint è ciò che a va a misurare.

Riflette l'obiettivo del trial e può essere un obiettivo di:

• efficacy/effectiveness;

• safety;

• processo;

• costi.

Quando noi vogliamo fare uno studio Noi vogliamo andare a vedere una serie di cose. Quando faccio

un'introduzione posso scrivere in modo molto generale e posso avere un obiettivo primario. Posso però anche

avere molteplici outcome. Gli obiettivi servono per mettere un punto alla fine del trial, altrimenti si continuerebbe

ad arruolare.

Primary outcome/endpoint

• riflette gli obiettivi e l'ipotesi primaria;

• è la design variable;

• varia con la fase ed il tipo di ricerca.

Criteri:

• la scelta è fatta a priori, è la base dello studio;

• rilevante ed influenzabile dal trattamento;

• deve avere misurazioni affidabili e accurate;

• si deve poter valutare in tutti i pazienti;

• l'assessment deve essere indipendente dall'assegnazione del trattamento;

• la valutazione per lo studio della potenza campionaria deve tenere conto della variabilità, della frequenza e

delle differenze previste.

Deve tenere conto:

• ricerca precedente;

• sample size, criteri di inclusione, lunghezza e frequenza del follow-up;

• necessità del mascheramento, tipo di mascheramento;

• il tipo di strumenti e procedure necessarie;

• costi;

• generalizzabilità dei risultati.

Secondary outcome/endpoint

• utili per altri potenziali effetti del trattamento;

• possono essere outcomes di safety o basati sul meccanismo dell'effetto;

• altri outcomes (esplorativi);

• ulteriori dati sulla salute dei pazienti o sulla loro partecipazione allo studio.

Esploratori (studi ancillari).

Presentazione e scelta di outcome

Dicotomici

• 0/1 per presenza/assenza, si/no, normale/anormale;

• stato clinico (respiri male? sì/no) o valore cut-off.

Time-to-event

• interessa quando avviene un evento;

• permette l'analisi anche dei censiti;

• più potente della dicotomizzazione.

Tassi

• permettono di verificare la quantità di eventi (es. riacutizzazioni);

• necessitano un follow-up.

Endpoint composito

• due o più esiti relativi ad un trattamento;

• permette l'analisi anche dei censiti.

Scala ordinale

• –

categorie gerarchiche 1 5, si può anche stimare la differenza come outcome.

Variabili continue

• l'outcome è la modifica o il cambiamento dal baseline;

• devono definire una differenza rilevante;

• sono possibili misure ripetute;

• generalmente più potenti di un outcome discreto.

Esempio in esame: trattamento dell'asma

L'asma è una patologia respiratoria che prevede il restringimento delle vie respiratorie, sia alte che basse, di

natura reversibile. Quindi restringimento dell'albero bronchiale.

Se volessi fare uno studio per l'asma, che tipo di outcome posso prevedere? Efficacia del farmaco nel migliorare

sintomatologia respiratoria del paziente (secondary endpoint). Stato psicofisico (secondary endpoint). Grado di

infiammazione.

Esempio in esame 2: studio sulla terapia anti-HIV

Riguardo la scelta dell'outcome, potremmo misurare:

• l'evento morte (primary, co-primary, secondary)/l'evenienza dello stato di AIDS;

• la risposta immunologica;

• la risposta virologica;

• il miglioramento delle condizioni di vita;

• la tossicità del farmaco;

• altri effetti collaterali.

Intention-to-treat analysis

La rimozione di partecipanti già randomizzati e creare dei sottogruppi sulla base dell'outcome (includendo anche

la non-aderenza) può portare a dei risultati alterati in maniera imprevedibile.

Il principio dell'intention-to-treat (ITT) prevede l'analisi di tutti i partecipanti, al gruppo in cui erano stati

precedentemente randomizzati.

Rappresenta l'approccio più valido (meno suscettibile a bias).

Covariate adjustment

Se la randomizzazione elimina i bias, non garantisce sempre un equilibrio tra caratteristiche di base nei pazienti

in gruppi diversi di trattamento. La problematica sorge se la caratteristica è effettivamente associata

all'outcome del paziente.

Se la randomizzazione porta ad un disequilibrio su variabili chiave, le stime dell'effetto di trattamento potrebbero

essere alterate nel caso di una analisi non aggiustata.

» bias pt. 2 «

Regressione alla media o regression to the mean (RTM)

Tendenza di osservazioni estreme di avvicinarsi alla media se ripetute.

Qual è il problema di ignorare l'RTM? La causalità può essere erroneamente spiegata.

Esempio in esame: colesterolemia

I pazienti che hanno livelli più alti di colesterolo allo screening iniziale tendono ad avere livelli più bassi nei follow-

up.

Se abbiamo dei pazienti che hanno dei livelli di colesterolo molto alti (quasi outliers), alla ripetizione poi

tenderanno ad avere verosimilmente dei livelli più bassi. Quindi io potrei dire che il farmaco funziona

nell'abbassare il colesterolo, ma in realtà è un bias della regressione alla media.

L'RTM è una funzione della correlazione tra pre-post trattame