Controllo quali quantitativo

CONTROLLO QUALI-QUANTITATIVO DELLE PIANTE MEDICINALI,

AROMATICHE E LORO DERIVATI

ANALISI

Deriva da analýo che significa sciolgo, divido nei suoi componenti, risolvo, trovo la soluzione. L’analitica è

una disciplina che sviluppa e applica metodi, strumenti e strategie per ottenere informazioni sulla

composizione e natura della materia nello spazio e nel tempo. L’analisi qualitativa indica il riconoscimento

dei costituenti della sostanza o della miscela, l’analisi quantitativa indica la determinazione dei rapporti

quantitativi dei singoli costituenti (composizione). L’analisi quali-quantitativa può essere fatta sia sul singolo

PA che l’intera droga.

MEDICINALE

Ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche (preventive) delle

malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o associazione di sostanze che possa essere utilizzata

sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche,

esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica.

Quindi il farmaco è una sostanza o miscela di sostanze aventi proprietà terapeutiche, preventive e

diagnostiche; possono avere un effetto curativo diretto sulla malattia oppure sui sintomi.

Il farmaco deve garantire sempre efficacia (effetto terapeutico, preventivo, diagnostico) e sicurezza

(perché potrei avere delle sostanze inquinanti per esempio), e il controllo di qualità garantisce che questi

due fattori siano garantiti.

PA: responsabile dell’attività farmaco-terapeutica.

Eccipienti: varie funzioni, ma non hanno generalmente attività farmacologica. Servono per veicolare o

rendere dosare il farmaco, privi di attività farmacologica.

Medicinale: può essere visto come PA + eccipienti, perché la specialità medicinale è l’insieme delle

componenti, con farmaco invece intendo il singolo PA. Nome di fantasia con il quale le industrie

farmaceutiche mettono in commercio un farmaco.

Droga (o sostanza grezza): parte di pianta o animale contenente i principi attivi.

Principio attivo: sostanza che induce effetti farmacologici (terapeutici e tossici). Può essere isolato come

“sostanza pura” dalla droga.

Pianta medicinale: ogni vegetale che contiene sostanze che possono essere usate a fini terapeutici o

preventivi o che sono i precursori di semisintesi chimico-farmaceutiche. Quindi non è usata solo a scopi

farmaceutici, ma anche come base di partenza per l’industria farmaceutica.

FARMACOPEA UFFICIALE (F.U.)

Codice farmaceutico, ovvero un complesso di disposizioni tecniche ed amministrative rivolte a permettere il

controllo della qualità dei medicamenti, sostanze e preparati finali, mediante l’indicazione di metodiche di

verifica analitica e tecnologica, delle specifiche di qualità, dei metodi di preparazione o della formulazione.

Si tratta di un testo normativo compilato da organismi statali di controllo, a carattere precettivo nei

confronti del servizio farmaceutico (c’è tutto quello che posso e non posso fare dal punto di vista

normativo).

Ogni stato ha una propria Farmacopea Ufficiale. Quella italiana (F.U.I) è istituita dal testo unitario delle

Leggi Sanitarie nel 1934. Viene redatta da una apposita commissione di esperti nominata dal Ministero

della Sanità. Ultima edizione XII, in vigore dal 31 marzo 2009. Quella europea (Ph.Eur.) ha lo scopo di

armonizzare i testi delle principali F.U. degli Stati europei e di individuare norme comuni riconosciute sulla

qualità dei medicamenti, per facilitare la libera circolazione dei prodotti medicinali in Europa ed assicurare

la qualità di quelli importati. L'edizione in vigore è la decima edizione, in vigore dal 2020.

In realtà ce n’è un’altra che comprende più paesi: ICH harmonisation for better health. Non è un testo ma è

declinata in linee guide. È stata istituita perlopiù per fini commerciali perché l’azienda che produce un

farmaco sottostando alle norme ICH può esportare in più paesi.

È composto da:

1) Capitoli generali

1. Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e della Farmacopea Italiana

2. Metodi di analisi (apparecchiature, metodi generali fisici e fisico-chimici*, identificazione, saggi, saggi

limite, saggi biologici, dosaggi biologici, metodi generali di farmacognosia, saggi e procedimenti

tecnologici)

3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori

4. Reattivi

5. Argomenti generali

2) Monografie monografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche

→

specifiche, preparazioni omeopatiche

3) Tabelle

4) Norme di buona preparazione dei medicinali in farmacia

5) Norme di buona preparazione dei radiofarmaci per medicina nucleare

*Saggi che valutano le caratteristiche chimico-fisiche: viscosità, punto ebollizione, densità, potere ottico

rotatorio, spettrometria, osmolalità…

Monografie

La Monografia è una "scheda" che riporta gli elementi identificativi di una data sostanza (caratteristiche,

proprietà, saggi identificativi, utilizzo, ecc.). La sezione ‘Monografie’ è articolata in:

- monografie;

- forme farmaceutiche;

- materie prime;

- preparazioni farmaceutiche specifiche;

- preparazioni omeopatiche.

Raccolgono tutte le informazioni per analizzare sia dal punto di vista quali e quantitativo quel determinato

prodotto. Per ogni singolo PA ci sono delle monografie generali che danno un’indicazioni che deve avere la

classe della sostanza (viene fatto per quando abbiamo le miscele, es. droghe vegetali), poi ci saranno le

monografie specifiche per quel determinato PA.

Un prodotto è di “qualità FUI” quando è conforme a tutte le specifiche descritte nella monografia.

CONTROLLO QUALI-QUANTITATIVO

Le autorità competenti (sanitarie) dei diversi Paesi, attraverso le Farmacopee, indicano oltre ai saggi di

identificazione, i requisiti minimi di qualità cui deve rispondere qualunque sostanza che venga adoperata

come tale o che entri a far parte di preparazioni impiegate a scopo terapeutico, sia in preparazioni

magistrali (preparate estemporaneamente dal farmacista), che in preparazioni officinali (ottenute da

industrie farmaceutiche). Le specifiche riportate nelle Farmacopee per le droghe vegetali, descritte nelle

singole monografie, costituiscono quindi la norma per esercitare i controlli di qualità delle droghe stesse.

Efficacia e sicurezza

Talvolta, le droghe vegetali morfologicamente corrispondono alla descrizione farmacognostica, ma non

possiedono gli effetti terapeutici o salutistici attesi. Ciò può essere causato da diversi fattori, quali

(efficacia):

– raccolta della droga in periodo diverso dal tempo balsamico;

– presenza nella droga di parti della pianta con minor contenuto o prive di principi attivi;

– invecchiamento eccessivo della droga un problema per quelle sostanze che si ossidano (magari si

→

formano prodotti non sicuri), come i polifenoli;

– cattiva conservazione luce, ossigeno. Devo lasciarli in una situazione di inerzia;

→

– presenza di chemiotipi, che vengono confusi con la specie richiesta es. malva e altea, zafferano e

→

zafferone.

Le droghe vegetali possono contenere contaminazioni chimiche, fisiche e microbiologiche che derivano da

(sicurezza):

– coltivazione e/o raccolta (es. fertilizzanti);

– successivi passaggi produttivi (lavaggio solo se serve, taglio, confezionamento perché i contenitori non

sono innocui, in quanto può rilasciare qualcosa nella mia sostanza oppure non protegge la sostanza e che

quindi viene contaminata);

– degradazione dei componenti della droga;

– sofisticazione della droga

Certificato di Analisi

Applicazione della procedura di notifica di etichetta di cui all’art. 7 del decreto legislativo n. 111/1992, ai

prodotti a base di piante e derivati aventi finalità salutistiche – prevede che “il campo di applicazione

dell’art. 7 del decreto legislativo è esteso anche ai prodotti contenenti solo ingredienti erboristici che

presentino requisiti di composizione compatibili con una finalità di tipo salutistico. La procedura di notifica di

etichetta consente al Ministero della salute di esaminarne la composizione e quindi anche di valutare

l’ammissibilità degli ingredienti in questione di cui devono essere fornite schede tecniche (Tabella 5.1) o

altra documentazione che ne attesti l’idoneità all’uso alimentare e, se del caso, la conformità alla

farmacopea ufficiale”.

La normativa unisce il prodotto ad uso alimentare (es. integratori alimentari) ed uso medicamentoso per far

produrre una scheda tecnica.

Saggi delle droghe vegetali nella monografia: elementi estranei, perdita all’essiccamento (per vedere il

residuo secco di acqua; la faccio in droghe che non hanno sostanze volatili che mi servono), acqua (vado a

dosare l’acqua direttamente per quelle droghe che hanno stanze volatili e non l’essicamento le perderei) ,

pesticidi, contaminazione microbica, ceneri totali, ceneri insolubili in acido cloridrico, indice di

rigonfiamento, indice di amarezza, metalli pesanti, aflatossine, contaminazione radiattiva.

Il controllo biologico è la controprova della bontà dell’analisi quali-quantitativa.

ANALISI CHIMICO-FISICHE

• Determinazione dell’umidità

Indica la quantità di acqua residua nelle droghe dopo l’essiccamento, è indice della buona conservazione e

conservabilità della droga. Un elevato contenuto di acqua ed una idonea temperatura dell’ambiente (locali

riscaldati, temperature estive) favoriscono, infatti, l’attivazione degli enzimi e quindi la possibilità di

alterazione dei principi attivi (idrolisi, ossidazione, polimerizzazione ecc.) e la proliferazione di organismi

viventi (funghi, muffe, insetti). Un contenuto di acqua eccessivo può portare alla degradazione della materia

prima (contaminazione microbiologica, perché i microrganismi amano l’acqua). Un eccesso porta anche

una minore effetto terapeutico. Il metodo riportato dalla Farmacopea Europea (Ph. Eur.) prevede la

determinazione della perdita di acqua per essiccamento. Una quantità pesata di droga polverata, posta in

capsula tarata, viene introdotta in stufa a 105 °C per almeno un’ora e quindi pesata per determinare la

perdita di acqua durante l’essiccamento. Il procedimento viene ripetuto finché si ottiene un peso costante in

due pesate consecutive. Dalla riduzione di peso si risale alla percentuale di umidità.

Attenzione:il valore può essere falsato dalla perdita di principi attivi volatili nel caso di droghe contenenti

essenze, balsami, resine.

• Determinazione delle ceneri

La determinazione delle ceneri può essere importante non tanto per l’identificazione della droga, quanto

per riconoscere eventuali contaminazioni o sofisticazioni con materiale inorganico (rimane quindi la parte

inorganica (sali minerali e silicati), possono però rimanere anche contaminanti). Una quantità pesata di

droga viene posta in un crogiuolo tarato (è metallico, molto più resistente della capsula) e quindi mantenuta

in muffola per diverse ore. La temperatura della muffola viene gradualmente innalzata fino a 800-1000 °C. Il

residuo, costituito da ossidi e carbonati dei metalli presenti (Na, K, Ca, Mg ecc.) viene pesato e rimesso in

muffola finché due pesate consecutive sono uguali. La percentuale di ceneri così ottenuta costituisce le

ceneri totali. L’incenerimento non è altro che una reazione di combustione, quindi di ossidoriduzione,

catalizzata dall’ossigeno, e formando CO e H O.

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Attenzione: il valore può essere falsato nelle droghe con alto contenuto di ossalato di calcio (es. rabarbaro

cinese). Le ceneri totali, trattate con HCl, danno un residuo di ceneri acido-insolubili costituite

generalmente da silice.

Quindi la differenza del residuo ceneri e del residuo in HCl mi darà la parte inorganica.

ANALISI DEI PRINCIPI ATTIVI

Metaboliti primari

• Lipidi

• Carboidrati

• Proteine

• Acidi nucleici

Sono i componenti indispensabili per la crescita della pianta perché intimamente coinvolti nei processi

essenziali per la vita. Giocano un ruolo fondamentale a livello strutturale e metabolica cellulare. In molti

casi si estraggono dalle piante superiori a scopo commerciale (campo industriale, alimentare). Sono

prodotti impiegati in campo industriale (anche farmaceutico) e alimentare allo stato grezzo o semilavorato.

Metaboliti secondari

I metaboliti secondari non hanno una apparente funzione nel metabolismo primario della pianta (es:

fotosintesi e respirazione). Sono composti spesso cellula/tessuto o organo specifici che possono essere

sintetizzati dai metaboliti primari costitutivamente a livello basso ma che possono subire incrementi in

seguito a risposte esterne come regolatori della crescita, condizioni di stress biotici o abiotici piuttosto che

fasi di sviluppo e stagionalità. Possono svolgere diverse funzioni:

- filogenetica;

- ecologica (attraenti impollinatori);

- adattatori chimici (a particolari condizioni di stress)

- prodotti di difesa (insetticidi, deterrenti fogliari).

N.B: Chemiotassonomia classificare le piante in base ai costituenti secondari presenti

Sia metaboliti primari rispetto a secondari hanno una struttura molecolare più semplice.

Metaboliti secondari:

• Terpeni

• Fenoli

• Alcaloidi

• Glicosidi

• Steroidi

• Cumarine

• Statine

• Antracicline

• Antrachinoni

NBP (norme di buona preparazione) DEI MEDICAMENTI IN FARMACIA

Il certificato di analisi, datato e sottoscritto dal responsabile di qualità del produttore, deve riportare:

• la rispondenza ai requisiti di farmacopea o alle specifiche di qualità del produttore,

• la data limite di utilizzazione e/o di rititolazione,

• le condizioni di conservazione e di manipolazione,

• le eventuali impurezze presenti e la loro concentrazione.

Nel 2018 viene emanato un decreto legislativo sulle piante ammesse (quindi viene normato), in particolare

dice: “Ai fini del presente decreto, per piante officinali si intendono le piante cosiddette medicinali,

aromatiche e da profumo, nonché le alghe, i funghi macroscopici e i licheni destinati ai medesimi usi. Le

piante officinali comprendono altresì alcune specie vegetali che in considerazione delle loro proprietà e

delle loro caratteristiche funzionali possono essere impiegate, anche in seguito a trasformazione, nelle

categorie di prodotti per le quali ciò è consentito dalla normativa di settore, previa verifica del rispetto dei

requisiti di conformità richiesti.” “Sono escluse dall’ambito di applicazione del presente decreto la vendita al

consumatore finale e le attività successive alla prima trasformazione che rimangono disciplinate dalle

specifiche normative di settore. Sono altresì escluse le preparazioni estemporanee ad uso alimentare,

conformi alla legislazione alimentare, che sono destinate al singolo cliente, vendute sfuse e non

preconfezionate, e costituite da piante tal quali, da sole o in miscela, estratti secchi o liquidi di piante. Tali

preparazioni sono consentite, oltre ai farmacisti, a coloro che sono in possesso del titolo di erborista

conseguito ai sensi della normativa vigente”

Lo scopo di questa normativa è conferire la sicurezza dei prodotti ad uno salutistico.

Una sostanza inserita nell’allegato (es. liquirizia) usata come sostanza alimentare deve avere la scheda

tecnica prevista dalla farmacopea. (allegato 1 del DM del 2018)

Mentre per la vendita al singolo cliente, come la bancarella, non è necessario fare la scheda tecnica, la

fanno le aziende.

Gli integratori riportano le componenti nei valori nutrizionali. Viene titolato solo il componente con il

principale effetto farmacologico (non c’è obbligo del produttore di titolare tutte le componenti) ed indica

anche le indicazioni terapeutiche.

METODI DI ANALISI

Metodo analitico: un processo che può essere usato per fornire informazioni analitiche.

Metodi analitici:

- chimici (reazioni con reagenti) DISTRUTTIVI (distruggono il campione) le reazioni chimiche sono

→

dovute allo spostamento di un equilibrio. Sono regolate da: acido/base, ossidoriduzioni, di

complessazione, di precipitazione, sviluppo di gas, di distribuzione di fase.

- chimico-fisici (reazioni senza reagenti) DISTRUTTIVI E NON elettrochimici (polarografia,

→

elettrogravimetria, coulombometria (Coulometria), conduttometria, amperometria, potenziometria

(pHmetro)), cromatografici, spettrometrici di massa , termoreazioni (termogravimetria), fotoreazioni.

- fisici (senza reazioni) NON DISTRUTTIVI osservazioni dirette: caratteri organolettici, aspetto, forma,

→

colore (ispezione della droga). Misure Estensive: massa, dimensioni. Misure Intensive: densità,

proprietà elettriche (costante dielettrica), proprietà meccaniche (viscosità e durezza), proprietà

reologiche, cambiamenti di stato (fusione, ebollizione…), caratteri cristallografici, proprietà ottiche

(indice di rifrazione, polarimetria), proprietà spettrometriche (colorimetria, spettrofotometrie (UV, UV-vis,

IR), spettrometrie: (N.M.R., E.S.R, raggi X)), proprietà diffrattometriche, proprietà radiometriche.

Gli scelgo in base se devo quali o quantificare, in base ai costi, tempi, quelli distruttivi è meglio non farli con

campioni costosi o se ne ho poco, un'unica metodologia attraverso metodi analitici non è mai sufficiente per

accertare per certo (ragionevole certezza) una determinata sostanza a livello quali-quantitativo (forse

quantitativo sì, ma qualitativo no).

Il segnale analitico è l’espressione di una informazione