Citogenetica

POLIMORFISMI

Le varianti polimorfiche sono normali variazioni della morfologia di specifiche aree di alcuni cromosomi, definite varianti. Si possono trovare in regioni note come:

• centromero (cromatina pericentromerica di tutti i cromosomi)
• bracci corti degli acrocentrici
• regioni come 9q12, 16q11.2 o yq12

Non dovrebbero indurre inutili preoccupazioni nei portatori, però come tutti i polimorfismi in futuro potrebbero ritrovarsi associate a predisposizioni.

I polimorfismi sono varianti che si ritrovano nella popolazione con una percentuale superiore all'1%, sono varianti a singolo nucleotide con medi SNIP, ma anche varianti delle ripetizioni sul genoma che a livello cromosomico si possono visualizzare come estensione, e quindi come luminosità di alcune bande.

La cromatina viene indicata con h e, visto che il braccio corto e lungo del cromosoma 9 può essere anche invertito, la presenza o meno della regione polimorfica viene indicata con un +.

più frequenti si trovano nei cromosomi 9 e 16. L’estensione dell’eterocromatina pericentromericadel, ad esempio, 9 può essere più o meno forte e più o meno estesa ed è presente nella popolazionenormale con l’8% di diffusione. L’inversione della stessa regione (inv9qh) è presente con la frequenzadell’1,5%.

I polimorfismi possono essere usati per indicare e individuare se sono alterazioni ritrovate in diagnosiprenatale o in bambini, attraverso l’anamnesi dei cromosomi dei genitori in alterazioni da novo (insorte enon ereditate) in uno dei cromosomi ereditato dai genitori, è possibile individuare qual è il cromosoma cheha subito l’errore, se quello materno o paterno, per tenerlo in conto nelle gravidanze successive.

ANOMALIE CROMOSOMICHE

Tutte le anomalie si possono suddividere in:

• costituzionale

Può avere due diverse origini: 1. L'anomalia omogenea deriva da un errore meiotico materno o paterno. L'ovocita sarà alterato e la cellula uovo darà origine ad un embrione e poi a un feto, in cui tutte le cellule avranno ereditato l'anomalia cromosomica iniziale. Non per forza sarà ereditabile. 2. L'anomalia a mosaico deriva da un errore mitotico post zigotico, per cui una cellula uovo fertilizzata normale nel corso delle divisioni post zigotiche subisce una mutazione. Viene individuata in un'analisi cromosomica fatta sia a livello prenatale che postnatale. Inoltre, questa anomalia sarà presente solo in alcune cellule, ma in tutti i tessuti e questi tessuti saranno a mosaico, il cosiddetto mosaicismo con cellule normali e cellule mutate. In generale, l'anomalia omogenea è contrapposta a un'anomalia a mosaico. ● somatico-acquisita Per antonomasia si possono ritrovare in un'analisi cromosomica di tessuto oncologico, che

presenterà cellule alterate, chiamate cellule tumorali. Non tutte le alterazioni cromosomiche possono essere identificate con la citogenetica tradizionale, infatti il limite di risoluzione della citogenetica tradizionale arriva alle 5 megabasi, per cui se c'è una delezione, per esempio di 3 Mb, non si può identificare. Nelle alterazioni numeriche varia il corredo cromosomico, invece nelle alterazioni strutturali no, ad eccezione delle traslocazioni robertsoniane. Nell'uomo il cromosoma 21, come anche il 18 e il 13, sono più soggetti ad errori di segregazione rispetto ad altri cromosomi. Il cromosoma 21 è il più soggetto ad errori di segregazione, perché è un cromosoma piccolo, per è possibile avere un mancato crossing over. Uno sbilanciamento di cromosomi diventa più grave quanto più è grande il cromosoma e quanti più sono i geni coinvolti. Inoltre tanto più è grave questo sbilanciamento,

Tanto più precoce si verificherà l'interruzione della gravidanza spontanea. Quindi la frequenza delle anomalie cromosomiche è direttamente correlata con l'età materna ed inversamente correlata con l'età gestazionale.

La sindrome di Turner è causa del 10% degli aborti spontanei e ha il 99,5% di probabilità di aborto spontaneo.

Le monosomie autosomiche vengono perse in una fase molto precoce, quando si trovano ancora in fase di morula, in quanto tutte le monosomie sono sempre condizioni incompatibili con la vita, ad eccezione di quella del cromosoma X.

Le trisomie autosomiche, in particolar modo quelle che coinvolgono cromosomi più grandi, vengono invece perse alla fine del primo trimestre e inoltre molte trisomie 13, 18, 21 vengono abortite in maniera spontanea.

Poliploidie

Sono incompatibili con la vita nell'uomo, ma sono presenti nelle piante. Le poliploidie (nello specifico le tetraploidie) rappresentano il 6% degli aborti spontanei.

formattato con tag html, potrebbe apparire così:

Aborti spontanei con causa cromosomica. Poliploidia significa avere una copia di tutti i cromosomi per un numero che è diverso da due (2n corredo normale). A livello invece di anomalia somatica acquisita, i tumori solidi hanno poliploidie in abbondanza, infatti, ad esempio, nel mioblastoma si arriva anche alla pentaploidia, e questo non è un impedimento alla vita dell'individuo, in quanto la poliploidia è confinata ad un solo gruppo di cellule. Altre cellule poliploidi si possono trovare in condizioni di infezioni virali, nei tumori solidi, a seguito di esposizione a radiazioni o sostanze chimiche, nei feti plurimalformati, nella doppia fertilizzazione, negli aborti spontanei e nella ritenzione del secondo globulo polare. Il meccanismo di formazione delle poliploidie è diverso rispetto alle aneuploidie, in particolare anche le tetraploidie hanno un meccanismo di formazione diverso dalle triploidie, infatti, nelle tetraploidie il cariotipo, quando viene

analizzato il numero dei cromosomi, è 92, ma quello che si osserva è la presenza di un duplicato dei cromosomi sessuali, o: - 92,XXXX - 92,XXYY Non si ha mai 92,XXXY e questo fa capire che la tetraploidia a livello biologico ha un origine specifica, da una mancata citodieresi rispetto ad una avvenuta replicazione del DNA. Questo sistema biologico viene anche chiamato endomitosi e avviene spesso anche nelle cellule tumorali. Durante la fase S del ciclo cellulare tutti i cromosomi risultano duplicati, ma non avviene la separazione anafasica dei cromatidi fratelli e neanche la citodieresi, per cui tutto il contenuto di DNA viene mantenuto in un'unica cellula. Si possono avere cellule poliploidi senza significato patologico, come nel caso delle colture di linfociti dopo la stimolazione con la fitoemoagglutinina, dove la percentuale deve essere sempre sotto l'1%, nel midollo, dove ci sono i megacariociti in divisione mitotica, nelle colture di liquido amniotico, doveavvengono mutazioni in vitro e quindi si tratta di pseudomosaicismi, e nello zigote, dove deriva dal fallimento della segmentazione o cleavage durante la prima divisione mitotica. Si possono osservare anche situazioni di tetraploidia a mosaico, infatti, sono stati segnalati casi di neonati plurimalformati con mosaicismo 46/92, quindi aventi cellule con un normale assetto cromosomico e cellule con 92 cromosomi. Questo perché dopo la replicazione del DNA avviene la mancata divisione cellulare. Se avvenisse prima della divisione post zigotica, si otterrebbe una situazione non a mosaico con 92 cromosomi omogenei. L'endoreduplicazione è la condizione in cui alla duplicazione dei cromosomi non fa seguito la segregazione nelle due cellule figlie e può riscontrarsi con bassa frequenza in colture di sangue periferico senza rivestire significato patologico. Nelle sindromi da instabilità cromosomica questa incidenza è molto più elevata (superiore a 1:200).triploidia è causa del 15% degli aborti spontanei e nel caso in cui i feti riescono a sopravvivere sono destinati a vivere solo per poco tempo. Vi sono 69 cromosomi 3n, con una variabilità dei cromosomi sessuali di XXX, XXY o XYY. Le cause più frequenti sono: - doppio contenuto paterno (66%), diandria o dispermia, causata da una doppia fertilizzazione da parte di due spermatozoi normali (23+23/ X-X, X-Y o Y-Y) su un ovocita normale (23) - doppio contenuto materno, diginia, causata dalla mancata espulsione di un globulo polare dopo la fecondazione e conseguente ritenzione di tutti i cromosomi dell'ovocita (46) più quelli paterni (23) - errata divisione meiotica maschile, che comporta la presenza di uno spermatozoo con 46 cromosomi (XY o YY), che va a fecondare un ovocita normale (23) Siccome ci sono geni espressi solo per via materna o solo per via paterna, il fatto che ci siano contributi diversi comporterà fenotipi diversi. Vi è quindi unacorrispondenza abbastanza precisa del fenotipo delle triploidie a seconda del tipo di cromosomi ritrovati nel cariotipo stesso. Si tratta di fenotipi che mettono a dura prova la vita degli embrioni e portano ad un 80% di aborti spontanei, oppure a feti malformati. Mola Idatiforme: dal greco "goccia d'acqua", in quanto a livello morfologico la placenta risulta come se avesse delle cisti piene di acqua. Si tratta di una forma anomala di gravidanza, dovuta ad una malattia gestazionale del trofoblasto, e si manifesta con una crescita alterata di quest'ultimo. Esistono due diversi tipi di gravidanze molari:

1. mola idatiforme incompleta: presenta un cariotipo triploide (69 cromosomi) con doppio contributo paterno, in cui è presente il feto
2. mola idatiforme completa: manca il feto, non vi è una fecondazione, quindi ci sono 46 cromosomi, tutti di derivazione paterna. Non si tratta dunque di una triploidia, ma il cariotipo è diploide. Inoltre, presenta un

Il rischio più elevato di evolvere in corioncarcinoma, ovvero un tumore maligno delle cellule del trofoblasto.

Eziologia della mola idatiforme completa ed incompleta (parziale)

• Mola idatiforme completa in omozigosi: manca il genoma materno, dal momento che l'ovocita è vuoto prende il nome di empty egg. 23 cromosomi derivano dallo spermatozoo, c'è poi una duplicazione di tutto il genoma, che porta ad una situazione euploide, ma anomala in quanto il genoma, unicamente di derivazione paterna, crea solamente il tessuto extraembrionale. Dunque, se manca il genoma materno si vengono a formare solamente delle vescicole e non sono presenti i geni espressi per via materna necessari all'embrione.
• Mola idatiforme completa in eterozigosi: si tratta del caso di mola completa per dispermia, in cui essendoci due spermatozoi, non è più omozigote, ma eterozigote. Anche in questo caso manca il genoma materno.
• Mola idatiforme incompleta: due genomi paterni,

con una mola parziale, che porta ad una triploidia di tipo I, oppure triploidia di derivazione paterna o diandrica. In quest