Chimica generale e inorganica - Glicolisi

Recettore degli steroidi >

nucleare permette allo stesso di regolare l’espressione di speci ci geni

> il ligando si lega al dominio extracellulare , cambia

Recettore di adesione

conformazione , alterando così la sua interazione con il citoscheletro.

Gli ormoni , inoltre , vengono classi cati anche sulla base della loro

struttura chimica in :

1) ormoni peptidici

2) Ormoni catacolamminici

3) Ormoni steroide

4) Ormoni tiroidei

Ormoni peptidici

Comprendono gli ormoni pancreatici , l’ormone paratiroideo , la

calcitonina e tutti gli ormoni dell’ipotalamo e dell’ipo si.

Sono sintetizzati sotto forma di precursori inattivi o proormoni e raccolti in

grande quantità in vescicole secretorie , dove vengono attivati per

proteolisi.

Quando arriva , alla cellula che li sintetizza l’appropriato stimolo ,

l’ormone viene convertito nella sua forma attiva e le vescicole liberano il

loro contenuto per esocitosi.

Possono avere da tre a 200 residui di amminoacidi.

fi fi fi fi

Esempio : insulina

Il gene dell’insulina che viene trascritto codi ca per una così

preproinsulina ,

chiamata poiché contiene una sequenza segnale utile a dirigerla all’interno

delle vescicole secretorie .

A questo livello , la sequenza segnale viene eliminata e si genera la

all’interno della quale si generano dei ponti disolfuro

proinsulina ,

importanti per le caratteristiche strutturali dell’ormone maturo.

Si veri cano , successivamente , due tagli proteolitici i quali generano :

- la molecola dell’insulina matura >contiene due catene peptidiche tenute

insieme da ponti disolfuro

- Il peptide C

Pertanto , quando arriva lo stimolo di rilascio dell’insulina del sangue ,

viene rilasciato anche il peptide C in : si pensa , che

quantità stechiometriche

questa struttura presenti delle funzionalità ormonali.

La stechiometria del peptide C può essere sfruttata a ni diagnostici : in un

paziente diabetico , costretto ad assumere insulina in maniera esogena, la

quantità della stessa prodotta in maniera endogena può essere controllata

facendo riferimento al peptide C ( assente nell’insulina assunta in maniera

esogena).

fi fi fi

Il pancreas secerne glucagone o insulina in risposta a variazioni

di glicemia nel sangue:

La cellula beta del pancreas esprime sulla membrana plasmatica il

trasportatore GLUT2 : questo presenta una bassa af nità per il glucosio

ma un’elevata velocità di trasporto.

Quando la concentrazione di glucosio nel sangue supera un certo valore , il

glucosio inizia ad entrare copiosamente nella cellula beta del pancreas ;

inoltre , questa cellula in particolare esprime L’isoforma 4 dell’esochinasi

( glucochinasi) : enzima che presenta una bassa af nità per il glucosio ( Km

elevato).

L’esochinasi , pertanto, inizia a produrre glucosio 6-fosfato solo quando la

concentrazione di glucosio all’interno della cellula è alta.

Questo , andrà incontro ad un destino glicolitico e , successivamente ,

aerobico : si evidenzia , dunque , un aumento della concentrazione di ATP.

L’elevata concentrazione di ATP favorisce la chiusura dei canali di potassio

ATP-dipendenti. fi fi

Si evidenzia , pertanto ,una diminuzione della concentrazione di ioni

potassio al di fuori della cellula con conseguente diminuzione della carica

positiva : la depolarizzazione ( diminuzione della DDP ai due lati della

membrana) della membrana plasmatica , che ne consegue , causa

l’apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti.

In questo modo , la concentrazione di calcio aumenta e questo determina

l’esocitosi delle vescicole secretorie che contengono insulina.

NB> quando la concentrazione di glucosio diminuisce , esso non sarà più

substrato dell’esochinasi e pertanto la cellula farà meno glicolisi ; la

produzione dell’ATP si riduce e questo si dissocerà dal canale potassio

dipendente , generandone la riapertura con conseguente estrusione degli

ioni potassio > si ristabilisce il potenziale di membrana e si chiudono i

canali voltaggio dipendenti.

Questo meccanismo può essere manipolato dal punto di vista

farmacologico nei pazienti che presentano diabete di tipo 2 :

La tolbutammide , derivato della sulfunilurea, si lega ai canali el potassio

chiudendoli e facilitando il rilascio di insulina.

In molti casi di diabete mollito insulino dipendente neonatale , mutazioni

nel gene Kir6 provocano la produzione di un canale potassio sempre

aperto ,impedendo il rilascio di insulina.

Gene della prooppiomelanocortina ( POMC)

Talune volte , per quanto riguarda gli ormoni peptidici , da uno stesso

gene si ottengono più ormoni : dal gene della POMC , ad esempio , si

produce un polipeptide dal quale si ottengono diversi ormoni tramite

successivi tagli proteolitici.

Ormoni catecolamminici

Gli ormoni catecolamminici :

- sono idrosolubili e tutti sintetizzati a partire dalla tirosina>

Tirosina —> L-Dopa —> Dopamina —> Noraadrenalin—>

Adrenalina

-Possono avere funzione di neurotrasmettitori quando sono prodotti dai

tessuti nervosi.

- contengono un : anello benzenico con due gruppi

anello catecolico

ossidrilici in orto

- L’Adrenalina e la noradrenalina sono prodotte anche dalla ghiandola

surrenale e si comportano come ormoni

Via di biosintesi degli ormoni catecolamminici

1) la tirosina è substrato di una > questo enzima produce

tirosina idrossilasi

l’anello catecolico , aggiungendo un gruppo ossidrilico sull’anello

ottenendo L-dopa

2) L-Dopa , precursore della dopamina , è utilizzata come profarmaco

nel trattamento del Parkinson ( poichè in questa patologia si evidenzia

la progressiva diminuzione della produzione di dopamina ad opera dei

neuroni dopaminergici). Questa molecola è substrato della DOPA

la quale la decarbossila andando ad eliminare il gruppo

carbossilasi ,

carbossilico originario della tirosina > si forma un ammina , la quale

prende il nome di dopamina

3) La dopamina diventa substrato della la quale

dopamina-beta-idrossilasi,

genera noradrenalina

4) noradrenalina , a sua volta , deve essere metilata ad opera di una

La n-

per generare

metil-transferasi , adrenalina

Gli effetti dell’adrenalina a livello del metabolismo si evidenziano nella stimolazione , ad

esempio , della Gluconeogenesi a livello del tessuto epatico

Ormoni eicoesanoidi

Prostaglandine , trombossani e leucotrieni , derivano tutti dell’acido

arachidonico , un acido grasso a 20 atomi di carbonio con quattro

insaturazioni.

La sintesi dell’acido arachidonico parte dall’acido alfa- lipoleico , acido

grasso essenziale da introdurre con la dieta.

Questi ormoni vengono conservati sottoforma di fosfolipidi di membrana :

ad esempio l’acido arachidonico è legato , in posizione due ad un

fosfolipide di membrana.

Viene attivato quando una fosfolipasi speci ca , chiamata si

fosfolipasi A2,

porta ad idrolizzare il legame estere tra l’ormone e il fosfolipide : quando

avviene la rottura , l’acido arachidonico si trova libero in soluzione e può

andare incontro a due diversi destini :

1) formazione dei ormoni lineari

leucotrieni >

2) Formazione di ormoni co struttura ciclica

prostaglandine e trombossani >

ad anello

NB> le prostaglandine sono il bersaglio dei farmaci antin ammatori non

steroidei. fi fi

-Gli enzimi necessari alla loro sintesi sono distribuiti nella maggior parte

dei tessuti. Sono secreti nei uidi interstiziali ( e non nel sangue ) e agiscono

con un meccanismo paracrino.

-Le prostaglandine favoriscono la contrazione del muscolo liscio ( intestino

ed utero : sono presenti nei farmaci volti ad indurre le contrazioni )

-mediano il dolore e l’in ammazione in molti tessuti

- gli enzimi che li sintetizzano sono bersaglio dei cosiddetti FANS

(NSAID): farmaci antin ammatori non steroidei ( aspirina ecc....)

I trombossani regolano la funzione delle piastrine e quindi la coagulazione

del sangue.

I leucotrieni stimolano la contrazione del muscolo liscio nell’intestino ,

nelle vie aree , nella trachea

Sintesi delle prostaglandine

Quando la fosfolipasi A2 libera l’acido arachidonico dalla membrana

plasmatica , interviene su questo acido grasso un enzima chiamato

fi fi fl

Questa utilizza due molecole di ossigeno e presenta due

cicloossigenasi .

diverse attività:

1) questa attività serve ad aggiungere due molecole di

cicloossigenasica >

ossigeno alla struttura iniziale , la quale viene trasformata con la

formazione dell’anello e di un ponte perossido. Si forma la

prostaglandina PGG2.

2) il ponte perossido viene ridotto a gruppo ossidrilico. Si

Perossidasica >

forma la prostaglandina PGH2

L’attività cicloossigenasica è quella che viene inibita dai FANS:

All’interno del sito attivo della cicloossigenasi è presente un residuo di

serina che va ad operare un attacco sul legame estere dell’acido Acetil-

salicilico , generando una COXacetilata in maniera permanente e un

salicilato , che esce dal sito attivo (inibizione suicida ).

L’ibuprofene e il naprossene , invece , sono degli inibitori che non legano

covalentemente l’enzima ed agiscono con un meccanismo competitivo

reversibile.

Le cicloossigenasi presenti nel nostro corpo sono tre COXI , COX2,COX3.

In particolare COX 1 è responsabile della sintesi di prostaglandine che

regolano la secrezione di macina gastrica.

COX 2, invece , media la risposta in ammatoria.

Farmaci inibitori come l’aspirina e l’ibuprfen , non sono speci ci per la

COX 2 , bensì interagiscono anche con l’attività di COX 1.

Nel momento in cui si inibisce la risposta in ammatoria mediata da COX

2 , prendendo l’aspirina , si inibisce anche la COX 1 : pertanto uno dei

maggiori effetti collaterali legato ai FANS si riscontra in un’alterazione

della mucosa gastrica , con conseguente gastrite ( con evoluzione in ulcera

gastrica).

(Questo potrebbe essere evitato se si utilizzassero farmaci speci ci per

COX2 : è molto dif cile somministrare inibitori speci ci).

fi fi fi fi fi fi

Ormoni steroidei

Derivano tutti dal colesterolo e son sintetizzati in diversi tessuti endocrini

( ormoni della corteccia surrenale ed ormoni sessuali) ; vengono trasportati

nel sangue legati a proteine trasportatrici.

Si dividono in :

1) agiscono sul metabolismo dei carboidrati ( cortisolo)

glucocorticoidi>

2) regolano la concentrazione di elettroliti nel sangue

Mineralcorticoidi>

( aldosterone)

3) Estrogeni>

4) Androgeni>

Via di sintesi

NB: