Chimica farmaceutica e tossicologica 1 per CTF - parte 2

SULFAMIDICI E SOLFONI

• antibatterici di sintesi
• sviluppati prima dei βLattamici, soprattutto in Germania, anni 30
• oggi poco usati
• ampio spettro (G₊, G_-, protozoi)

Struttura generale:

se R = H sulfanilammide pka 10.5

acido debole con pka ↓ fenolo

se R = COCH₃ sulfacetamide pka 5.4

pka molto più bassa perché R = elettrone attrattore uso oftalmico

Farmaci:

SULFADOSSINA pka 6,1

antimalarico (lunga durata) + pirimetamina

SULFAMETOSSALOLO pka 6,0

antibatterico (breve durata) + trimetoprim

Sulfamidici → bloccano la DHPS (diidrofoloato sintetasi)mediare autoglicintrip chimico con il PABA (ac paramminobenzoico)

Inibitori della DHFR (diidrofolato reduttasi)Inibiscono direttamente l'enzima che riduce l'ac diidrofolico a tetraidrofolico importante perché cofattore essenziale per il metabolismo

In associazione:

• maggiori effetti massimali = battericida
• MIC abbassata di 5 volte
• possibile ridurre dosi minori

acido diidrofolico

acido tetraidrofolico

riduzione del doppio legame tra N5 & N10

gli inibitori avranno struttura simile?

formalmente è la riduzione avviene ad opera del cofattore NADH/NADPH

acido pteroico

tautomeri

struttura base del substrato della DHFR

il nucleo biciclico è della pteridina

inibitori della DHFR:

• R=H -> AMINOPTERINA
• R=CH₃ -> METOTRESSATO

NB: C=O è stato sostituito con NH2 e comunque preserva la planorità (l'anello viene più appiattato verso la forma chinolinica)

pka: 3,8 ; 4,8 ; 5,6

Sintesi di cicloguanil

anilina

dicianammide

claneguanidina

biganide

acetone

tautomeria

cicloguanil

Quindi ci sono diverse classi di eterocicli ma il pattern di sostituzione fa in modo che il potenziale redox sia più o meno sempre lo stesso

• riduzione abbastanza facile da avvenire in batteri e protozoi che devono essere colpiti
• riduzione non tanto facile da portare a fenomeni tossici per lo stesso metabolismo

Usati per infezioni dell'intestino perché c'è ambiente riducente

Non usati nei polmoni ambiente ossidante (c'è troppo O₂, è difficile che avvenga la riduzione)

MECCANISMO DI AZIONE

ambiente riducente -> equilibrio redox spostato verso la forma ridotta -> potenziale redox elevato

es: ferite infette, mucose, intestino

enzimi che catalizzano le reazioni di riduzione: NITROREDUTTASI per la maggior parte sono di origine microbica (selettività!)

Tipo I Tipo II

• reazione dieteronica
• reazione monoelettronica

Preparazione 5-Nitroimidazoli

Preparazione Metronidazolo

α-ammino acetaldeide

acetonitrile

bisogna l'acetale con procedure differente da convergere perchè il gruppo amminico darebbe l'attacco a un'altra molecola

Reagente per Nitrazione: (miscela solfonitrica)

2-metil imidazolo

5-Nitroimidazolo

4-Nitroimidazolo

Per via della basicità l'imidazolo è p-protonato in ambiente fortemente acido la miscela solfonitrica questo permette di avere la mononitrazione

Nitrocrisia molto veloce specie in quei composti dove il pH non cambia

Non bisogna mai acidificare il 5-Nitro

In ambiente non basico/solvente apolare

dicloroetanolo

SALE

Si protona in ambiente neutro

viene speculato il formula acque cloridrato per favorire la solubilità

CHINOLONI

• composti di sintesi

Chinolina (struttura cellulare)

struttura base dei chinoloni

4-idrossi chinolina

lega un gruppo R nei famaci quindi non c'è la tautomeria

1- prima generazione (poca fortuna)

è un naftiridinone (2 gruppi formati dalla piridina)

• poco potente e poco efficace
• unibatterici dell'Vie urinarie
• soprattutto G- lega la DNA girasi

acido nalidissico

• carbossilico con dominio idrofobo

2- flloroquinoloni (2^a generazione)

• F in 6
• gruppo basico in 7
• gruppo allifatico piccolo su N in 1
• spettro anche G+ legano la topoisomerasi 4
• poco volume di distribuzione

• intestizia del trattio genito urinario, delle vie respiratorie, ossea e articolari, intestinali

Proprietà Chimico-Fisiche

1. Chelazione

il COOH è in grado di chelare i metalli (importante per il meccanismo di azione)

2. Nucleo aromatico chinolonico sensibile ai raggi UV

(da specie radicaliche che reagiscono con tessuti)

3. Ionizzabilità

Centrio basico: ammina 2^o (l'altro N è amminico e ha il doppietto delocalizzato sull'anello)protonato a pH fisiologico

Centrio acido: ac carbossilico- vicino a gruppo e- attrattore (acidità↑)- MA fenol protonato da un legame a H interagendo con C=O, strubbilizza e depriume "acidità"- minore rispetto a un normale ac carbossilico (τ g)NB: a pH fisiologico → zwitterione →problemi di solubilità

4. Farmacocinetica

(somministrato al giorno di norma)

ac nalidixico

• ac. carbossilico con dominio lipofilo
• lega molto le PP. Vd basso (poco potente)
• metabolismo - ossidrilazione 2nd unitilemetabolita attivo

ciprofloxacina

• ac. carbossilico, zwitterione
• lega poco le PP. Vd alto
• metabolismo: solfatazione, coniugare glucuronato (NH) e ossidrilazione del C a fianco della ⁼ equimicolale che dà isocital- si deumidisce l'ammo (perdita di attività)
• ↑>femminale torno a mezzo sulla pipentina cerca di protetagolo

Inibitori della sintesi proteica

Ribosomi = agglomerati di materiale nucleico, RNA, proteine.

• Procarioti 70S (50 + 30)
• Eucarioti 80S (60 + 40)

Inibitori

• Fino a fine '900
• Dal 2000 → anche di sintesi (es. ossazolidinoni)

Classificazione chimica:

• Cloramfenicolo
• Macrolidi
• Lincosamidi
• Streptogramine

• Ossazolidinoni → 50S
• Aminoglicosidi → 30S
• Ac fusidico

NB: Ripassare la sintesi proteica!!!

Preparazione Azitromicina (semintesi)

1. Formulazione dell'ossima

• Idrossilammina
• Eritromicidio
• Ossima

2. Trasposizione di Beckmann

• Patronadossi, l'acqua divide in base il gruppo vincolto e crea spouchase
• Trasposizione forma enolica dell'ammide
• Ammide

3. Riduzione

• Immina

4. Monometilazione all'ossido

• Sostituzione in soluzione con formaldeide
• Sale di iumtulio

1. Acido formico
2. Nuovione

MECCANISMO D'AZIONE

• Interazione con subunità 30S (subiscono la sl/MMR proteica) → effetto batteriostatico
• Altri meccanismi non chiari → effetto battericida

Esempio: intera con sistemi di trasporto sulla membrana

Sito di azione intracellulare:

• Accedono allo spazio periplasmico (finiere permeabilità)
• Raggiungono la membrana mediana (colonna ATP)

Le condizioni in cui i batteri eubatterici si trovano vanza energia, rendono i batteri meno sensibili agli aminoglucosidi.

RESISTENZA

• Molto diffusa
• Mutazione battutamente

1. Ridotto accesso alla cellula → La parete cellulare riduce la velocità di accesso
2. Modificazione del target dei ribosomi
3. Inattivazione da parte di enzimi batterici

PROPRIETÀ

• Basici
• Policationici a pH 7
• Idroskili

Formano sali stabili (perché hanno molti siti donici forti).

Streptomicina → gruppo aldeidico sulla streptosio penna → penna COOH.

Dihidrostretomicina → l'aldeide è stata ridotta (minima differenza di tossicità).

NB: Mutua inattivazione chimica:

• Aminoglicosidi + penicilline/cetalosporine

(I gruppi amminici non protetti degli aminoglucosidi formano anions nucleco al anesco bio/blondirco.)