Appunti primo parziale genetica medica .

GENETICA MEDICA

GENOMA UMANO = assetto del dna in una determinata specie vivente. In particolare, nell’uomo ci sono

circa, in ogni cellula, 2 metri di dna , ciascuna con 46 cromosomi, ovvero 46 filamenti di dna.

Il termine GENOMA indica non solo dna nucleare, ma anche , se specificato, dna dei mitocondri oppure dei

cloroplasti (genoma mitocondriale, ..) , ed inoltre puo contenere anche informazioni EXTRA cromosomiali

come plasmidi, elementi trasponibili ecc…

Inoltre esso contiene una parte codificante (geni), ed una non.

essere costituiti da sequenze di basi azotate (in genere per ogni gene, ce ne sono molte centinaia), ovvero da

una sequenza nucleotidica di DNA che codifica per un ‘’prodotto genico’’ finale , che puo essere o un RNA

strutturale o catalitico, oppure un polipeptide(proteina, enzima).

Nella sequenza nucleotidica di DNA di cui il gene è costituito , ci sono regioni codificanti (ESONI), e regioni

non codificanti (INTRONI).

Il gene è considerato l’unità ereditaria fondamentale degli organismi viventi.

CROMOSOMA= è la struttura densata del dna. Di per se, è una struttura

filamentosa e allungata costituita da ‘’cromatina’’ nel nucleo. Diventa visibile

solo durante la divisione cellulare (mitosi e meiosi). Precisamente 1 cromosoma

è costituito da 1 sola molecola di DNA (molto lunga), o in alcuni virus da rna. Ha

una tipica forma a bastoncino ed è composto da 2 ‘’cromatidi’’ che contengono

ognuno una copia dello stesso gene, uniti in corrispondenza del ‘’centromero’’

(non è detto che sia sempre al centro), che contiene dna che non codifica (a

satellite). Il numero, la forma e la grandezza è costante in ogni specie

. . (nell’uomo sono 46).

La parte finale del cromosoma è definito ‘’telomero’’, e ha la particolare caratteristica di accorciarsi sempre

di più con l’avanzare dell’età, inoltre contiene DNA altamente ripetuto che non codifica perché nelle

divisioni cellulari queste regioni possono essere perse. Quindi più sequenze ci sono più l’individuo è

giovane.

Inoltre nei cromosomi si distinguono :

- Bande g scure: ricche di adenina e timina, povere di geni

- Bande g chiare: ricche di guanina e citosina, ricche di regioni che codificano geni.

TECNICA FISH: che permette di osservare al microscopio , grazie all’emissione di fluorescenza, alcune

modificazioni dei cromosomi. È una tecnica assolutamente ad alta risoluzione.

OMOLOGHI =

’CROMOSOMI cromosomi dotati di patrimonio genetico ANALOGO, che si appaiono nel

‘’

‘

processo di meiosi essendo uno di origine paterna, l’altro di origine materna. Quindi questi cromosomi

hanno gli stessi geni con le stesse identiche informazioni. Però non è detto che abbiano lo stesso numero di

alleli. Comunque, nell’ uomo vi sono 46 cromosomi distribuiti in questo modo:

-22 coppie di omologhi non-sessuali (AUTOSOMI)

-1 coppia di cromosomi (non omologhi) sessuali (ETEROSOMI). ‘’XX’’ nella femmina, ‘’XY’’ nel maschio.

L’insieme dei 46 cromosomi formano quello che è il ‘’cariotipo’’ dell’uomo.

Sempre nell’uomo, questo corredo cromosomico è infatti definito un corredo ‘’diploide’’, il che vuol dire

che per ogni cromosoma ce ne è una sua copia (ecco perché sono omologhi).

Il corredo diploide non è ovviamente valido per le cellule germinali (ovvero le sessuali), per cui non avremo

46 cromosomi, ma 23.

Quindi tutti noi abbiamo lo stesso GENOMA, ma allora ci si domanda da cosa nasce la DIVERSITA’? Nasce

dal ‘’genotipo’’.

GENOTIPO= questo termine si riferisce all’ INSIEME di tutti i GENI che compongono il dna di un organismo.

(corredo genetico, identità genetica, costituzione genetica). Ogni gene contribuisce o singolarmente o in

cooperazione, in maniera diversa allo sviluppo e al mantenimento funzionale dell’organismo.

Ed in che modo questa diversità è OSSERVABILE? Cioè come si palesa?

FENOTIPO= l’insieme di tutti i caratteri osservabili dell’organismo. (caratteristiche fisiche, biochimiche,

mentali e dunque anche comportamentali.)

E’ però da chiarire, il fatto che il genotipo da solo non determina il fenotipo, perché quest’ultimo puo

essere modificato dall’ambiente esterno e da fattori che comunque non hanno nulla a che vedere con il

genotipo. Quindi , ad esempio, due gemelli monozigoti aventi lo stesso identico genotipo, non è detto che

abbiano stesso fenotipo.

Nel caso in cui invece il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo, si parla di tratti mendeliani semplici.

(Albinismo). I caratteri in questo caso si dicono ‘’dicotomici’’ (on/off) trasmessi mediante le leggi di mendel.

La maggior parte dei geni si trasmettono mediante leggi di mendel, ma siccome ce ne sono davvero

tantissimi non c’è di fatto una regola di trasmissione, dunque non è detto che sia sempre cosi.

Esempi in cui il fenotipo può modificarsi:

➢ STATURA. In questo caso il fenotipo è dovuto alla somma tra cio che è determinato dal genotipo, e

cio che l’ambiente esterno influenza. In questo caso si parla di ‘’tratti complessi’’, e quindi di un

eredità multigenica. Nei tratti complessi i caratteri si dicono ‘’quantitativi’’, ovvero che possono

misurarsi. Un altro esempio di tratto complesso che forse meglio rappresenta l’interazione tra geni

e ambiente, è il peso. Sappiamo che di certo c’è un fattore genetico predisponente, ma che questo

carattere quantitativo , a livello del fenotipo può non mostrarsi coerentemente, perché l’ambiente

esterno ovvero ciò che mangiamo, come mangiamo, il livello di stress o tranquillità, il livello di

movimento , è assolutamente variabile e mai costante. Dunque questo non è un carattere

dicotomico (on/off).

F= G+A

➢ COLORE CAPELLI. In questo caso sappiamo che al giorno d’oggi il colore dei capelli può facilmente

essere modificato mediante l’utilizzo di tinture per capelli. E dunque in questo caso non c’è

nemmeno una interazione tra geni e ambiente, perché cio che vediamo non è per nulla genetico

ma completamente ‘’ambientale’’.

F=A

F≠G

Tutto questo discorso è ovviamente valido anche per le malattie, che quindi possono essere o solo

genetiche, o dovute a traumi (no genetica), o derivanti da interazioni tra geni e ambiente (es.

malattie psichiche)

Cosa vuol dire avere genotipo diverso? Non vuol dire avere geni diversi, ma avere varianti diverse

dello stesso gene.

Diversa etnia nell’uomo, infatti a cosa è dovuta? Solo al genotipo differente? Oppure anche a una

diversa cultura di etnia in termini di corteggiamento? Se ci pensiamo, molto di quello che noi

vediamo non è genetico. Parlando di ‘’variabilitàà genetica’’, infatti :

-interindividuale: 85%

-intercontinentale: 10%

-interaziale (interetnica): 5%

Ha davvero senso parlare di RAZZE DIVERSE?

EUGENETICA: studio dei metodi volti al perfezionamento della specie umana, favorendo

(eugenetica positiva) le riproduzioni, oppure proibendole (eugenetica negativa).

Eugenismo: ideologia che ritiene che la soluzione di problemi politici, sociali, economici o sanitari,

sia la sterilizzazione .

STERILIZZAZIONI EUGENETICHE:

➢ Germania, oltre 400000

➢ Stati uniti, 65000

➢ Svezia, 62880

➢ Finlandia, 58000

Ecc…..

PROGRAMMA AKTION T4: programma nazista di eutanasia che ha portato , sotto la responsabilità medica,

la soppressione di persone affette da malattie genetiche inguaribili, che venivano definite ‘’vite indegne di

essere vissute’’. Questo programma ha portato all’uccisione di 100000 persone, e anche dopo il termine del

programma, continuarono, fino ad un totale di 200000 vittime.

Le fasi:

1) Sterilizzazione coatta (1933-1939) di circa 300000 persone

2) Uccisione dei bambini malati (1938-1941) e fu anche fondato un comitato del reich per il

rilevamento scientifico delle malattie.

3) Uccisione di adulti , compresi i non ariani, per un totale di circa 70000 persone.

Ma la sterilizzazione, successe anche in America, dove spopolavano le ‘’eugenics building’’, edifici in

cui si radunavano i sostenitori dell’ eugenismo.

LE MUTAZIONI (le basi molecolari delle malattie genetiche)

Per ‘’mutazioni’’ si intende proprio dei cambi (stabili ed ereditabili) nella normale sequenza del dna in una

cellula. Dunque, una mutazione, comporta una modifica del genotipo dell ‘individuo e puo eventualmente

modificarne il fenotipo.

Possono colpire:

➢ I cromosomi (alterazioni cromosomiche numeriche o strutturali), dunque l’intero corredo

➢ Singoli geni (delezioni o duplicazioni intrageniche)

➢ Variazione di sequenza del dna che interessa uno o pochi nucleotidi (fino a 50) (mutazioni

puntiformi), dunque porzioni del genoma. Questa mutazione puo essere neutra, poiché gran parte

del dna in un genoma eucariotico non codifica prodotti proteici, oppure puo avere un notevole

impatto sul fenotipo come accade per esempio nell’anemia falciforme. Le mutazioni per

sostituzione di basi determinano lo scambio di un nucleotide per un altro . Sono definite transizioni

se c’è uno scambio di una purina con un'altra purina, sono definite transversioni quando lo

scambio è di una purina con una pirimidina o viceversa (più frequenti).

MUTAZIONI GERMINALI: colpiscono cellule germinali (spermatozoi o ovocellule) e sono trasmissibili

alle generazioni successive. Possono eventualmente provocare malattie genetiche ereditarie.

MUTAZIONI SOMATICHE : Colpiscono cellule somatiche (ossia qualsiasi cellula del corpo eccetto quelle

germinali) e non sono trasmissibili alla prole. Però se avvengono in una cellula somatica, queste mutazioni

saranno presenti, insieme ai relativi effetti, a tutte le cellule che, per mitosi, derivano da essa. (es. cancro)

Sequenza ‘’wild type’’ : presente normalmente in natura, non patologica. La versione di un gene

considerata più comune in natura.

TIPI DI MUTAZIONI PUNTIFORMI:

Mutazione silente : mutazione che però non manifesta effetti negativi, né positivi, dunque neutra e non

patologica. Consiste in un alterazione della tripletta codificante per un amminoacido che in seguito a questa

mutazione codifica sempre per lo stesso amminoacido pur cambiando la sequenza genica.

Mutazione missenso : produce una proteina diversa , a volte patologica (anemia falciforme) altre volte no,

perché l’amminoacido sostituto puo avere anche delle proprietà simili all’ amminoacido originario.

Delezione in frame e Inserzioni in frame: determinano l’ eliminazione o l’aggiunta di una tripletta o di un

numero di nucleotidi divisibile per 3. Comporta l’eliminazione o l’aggiunta di amminoacidi nella proteina

codificata . conseguenze molto varie

Mutazione di stop (mutazioni nonsenso) : sicuramente patologica perché la proteina viene interrotta, cioè

proprio non viene sintetizzata, oppure è tronca (non funzionale o nociva). Si verifica quando la mutazione

ad un nucleotide di una tipletta determina la trasformazione di un codone codificante un amminoacido in

un codone di stop. Se però , il codone di stop si trova ad almeno 50 nucleotidi dalla sequenza di splicing più

vicina dell mRna , la cellula attiva un meccanismo di protezione (NMD) che degrada l’mRna mutato. In

alternativa è possibile che si attivi un altro meccanismo noto come NAS che esclude l’esone contenente la

tripletta mutata in codone di stop, permettendo l’associazione degli altri esoni con il risultato di una

proteina più corta.

Mutazione frameshift: la tripletta che codifica per un amminoacido perde una base, dunque si sposta tutto,

e si finisce per produrre una proteina completamente diversa, che fa impazzire la cellula. Questa mutazione

è sicuramente patologica.

Mutazione di splicing : sono un insieme di quattro tipi di mutazioni che coinvolgono sequenze importanti

per lo splicing del pre mRna .

NB: se la mutazione si trova nel promotore (e non sul gene), in questo caso si blocca proprio la trascrizione

e la proteina proprio non puo essere sintetizzata.

I geni mutati possono portare a :

➢ Perdita di funzione (assenza del prodotto proteico normale del gene)

➢ Acquisto di funzione (presenza di un nuovo prodotto proteico con funzioni diverse da quello

originale)

Mutazioni letali : provocano morte del 100% dei portatori prima della pubertà

Mutazioni subletali: provocano morte più del 50 % ( ma mai il 100) dei portatori prima della pubertà

mutazioni neutrali: non modificano ne in positivo ne in negativo la salute

mutazioni vantaggiose : favorevoli della specie , aumentano la fitness riproduttiva dei portatori.

Una stessa mutazione puo avere infatti effetti diversi in base all’ambiente in cui vive, ad es. la TALASSEMIA.

È una malattia mortale che produce, allo stato omozigote, una forma grave di anemia (mutazione letale).

Ma in condizione di eterozigosi invece il portatore è sano (mutazione neutra). Addirittura è stato visto che

questa mutazione in eterozigosi protegge in alcuni contesti dall’infezione della malaria (mutazione

vantaggiosa).

COME SI ORIGINANO LE MUTAZIONI?

➢ Spontanee : si creano casualmente durante la duplicazione del dna, in caso di errore (difficilmente

prevedibili)

➢ Indotte : esposizione dell’individuo a sostanze chimiche o agenti fisici potenzialmente prevedibili

(es. fumo di sigarette)

Il rischio ovviamente di entrambe le mutazioni si sommano.

Agenti mutageni:

➢ Chimici : acido nitroso, analogici delle basi, farmaci, fumo, tinture per capelli, coloranti alimentari.

➢ Fisici: raggi x (penetranti), raggi gamma, raggi UV (non penetranti, si fermano sulla pelle ed

aumentano il rischio del tumore alla pelle )

➢ Aumentata età dei genitori : età paterna (mutazioni puntiformi), età materna (anomalie

cromosomiche)

LA RIPARAZIONE DEL DNA:

a volte la mutazione puo coinvolgere gli stessi sistemi di riparazione (meccanismo alla base di molti

tumori). LA STORIA DI THIMOTY

Bimbo di 2 anni che manifesta un problema della pelle,

ovvero la comparsa improvvisa ed eccessiva di

lentiggini, in particolare in seguito alle esposizioni

anche brevissime al sole. Oltre alle lentiggini appaiono

anche ustioni. L’ altezza è nella norma per un bimbo di

due anni, rientra nel 50 esimo centile, ma la

circonferenza cranica risulta essere molto piccola,

intorno al 20 esimo centile. La diagnosi è ‘’xeroderma

pigmentosa’’. Le lesioni che presenta sono ad alto

rischio di divenire tumori, per cui bisogna tenere il

bimbo lontano dall’esposizione solare. Questa

patologia deriva da una mutazione dei geni che

proteggono dai danni del dna a causa dei raggi UV. È

una malattia autosomica recessiva in cui i 2 genitori

sono portatori sani.

DELEZIONE GENICA : perdita di un pezzo di gene. Dunque è una perdita di materiale genetico che può

portare a gravi anomalie in un organismo. L’assenza del gene può essere causata da un numero qualsiasi di

caratteristiche, inclusi errori durante la meiosi, la rottura e la traslocazione.

DUPLICAZIONE : è il processo mediante il quale viene duplicato un cromosoma o una porzione di DNA,

risultando in una copia aggiuntiva di un gene. La duplicazione genica viene anche definita duplicazione

cromosomica o amplificazione genica. La duplicazione, che significa raddoppiare, si traduce in due geni

identici.

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE PIEDE CAVO

Una malattia ereditaria caratterizzata da debolezza I sintomi In molti casi, il piede cavo pur essendo

muscolare progressiva. I bambini con DMD avranno visibilmente presente non dà sintomi. Quando la

difficoltà a stare in piedi e camminare. sintomatologia è presente, consiste generalmente

in: dolore alla caviglia e al piede, soprattutto sui lati

I bambini DMD iniziano a mostrare segni e sintomi e nella zona del metatarso

prima dei 6 anni e includono: Questa deformità presenta una classificazione

- Debolezza muscolare progressiva eziologica, che la può ricondurre a 3 particolari

- Difficoltà a camminare cause:

- Perdita di capacità nelle attività di routine

- Cadute frequenti - piede cavo idiopatico-congenito;

- Difficoltà di apprendimento - piede cavo dovuto a cause neuromuscolari;

- Vitelli ingrossati - piede cavo dovuto a traumi o lesioni.

- Fatica

- Debolezza alle gambe, bacino, braccia e collo

che sta rapidamente peggiorando

- Mancato sviluppo delle capacità motorie

Causato da un difetto genetico (mutazione) che

colpisce il gene che aiuta il corpo a produrre una

proteina chiamata distrofina. - La distrofina

mantiene intatti i muscoli. L'assenza della proteina

provoca la degenerazione muscolare. - La malattia

segue un modello di ereditarietà recessiva legata

all'X. Ciò significa che i maschi hanno molte più

pro