Appunti Il sistema immunitario e la pratica sportiva

H

(chiamata V ) contiene tre regioni ipervariabili (CDR). Tra queste la più variabile è la CDR3, posizionata

L

alla giunzione tra le regioni V e C, rappresenta la porzione delle Ig che contribuisce maggiormente al

legame dell’antigene.

Un frammento di anticorpo costituito da un’intera catena leggera (con i suoi domini V e C)

associata al dominio V e al primo dominio C di una catena pesante, contiene la porzione necessaria

per il riconoscimento dell’antigene e viene detto Fab (Fragment Antigen Binding, Frammento che lega

l’antigene). I rimanenti domini C della catena pesante costituiscono la regione Fc, il cosiddetto

frammento cristallizzabile. Ciascuna molecola Ig contiene due regioni Fab identiche che legano

l’antigene, più una regione Fc responsabile della maggior parte delle attività biologiche e delle

funzioni effettrici.

Nella maggior parte degli anticorpi, tra la regione Fab e la regione Fc è posta una regione

regione cerniera.

flessibile chiamata Questa consente alle due regioni Fab di muoversi

indipendentemente l’una dall’altra e legarsi così simultaneamente a epitopi antigenici più o meno

distanti tra loro. La regione C- terminale della catena pesante può essere ancorata alla membrana

plasmatica, come nel caso del recettore dei linfociti B, oppure può terminare in una coda priva della

porzione di ancoraggio alla membrana, in modo che l’anticorpo possa essere secreto [Fig.1]. Le

catene leggere invece non sono attaccate alla membrana cellulare. Esistono due tipi differenti di

catene leggere che esercitano la stessa funzione pur differendo nelle regioni C. Ciascun linfocita B

esprime una delle due, ma mai entrambe. [Fig.1] - Struttura

degli anticorpi. A:

struttura di una IgG

secreta. B: struttura

di una IgM di

membrana.

I tipi di catene pesanti, diversi a livello di regioni C, sono cinque. Ciascun tipo di catena leggera

può complessarsi con qualunque tipo di catena pesante a formare una molecola anticorpale. In base

alla catena pesante contenuta gli anticorpi vengono classificati in isotipi o classi: IgM – IgD – IgG – IgE

– IgA. Ciascun isotipo possiede proprietà fisiche e biologiche, nonché funzioni effettrici diverse. I

recettori dei linfociti B naïve sono IgM e IgD. In seguito al riconoscimento dell’antigene e con il

contributo dei linfociti T helper, i cloni B antigene-specifici si espandono e differenziano in una

progenie che secerne anticorpi. Una parte di questa progenie può secernere IgM, ma un’altra parte

produrrà anticorpi appartenenti ad altri isotipi.

Polipeptide: singola catena di numerosi amminoacidi uniti da legami peptidici.

2 Questo cambiamento dell’isotipo viene chiamato scambio isotipico di classe (o della catena

pesante). Nonostante questo scambio, ciascun clone B mantiene la sua specificità, poiché le regioni V

non cambiano. Anche la classe di catena leggera non cambia per tutta la vita del linfocita B.

Polipeptide: singola catena di numerosi amminoacidi uniti da legami peptidici.

2 Gli anticorpi possono legare un’ampia varietà di antigeni, tra cui macromolecole e piccoli

composti chimici. Ciò avviene perché la regione dell’anticorpo deputata al legame ha una forma

appiattita ed è quindi capace di ospitare strutture differenti.

Le porzioni dell’antigene riconosciute sono dette epitopi o determinanti, e possono essere

riconosciute per la loro sequenza (epitopi lineari) o forma (epitopi conformazionali). Alcuni di questi

epitopi sono nascosti all’interno degli antigeni e vengono esposti in seguito a cambiamenti fisico-

chimici.

La forza con cui una superficie deputata al legame con l’antigene si lega a un epitopo viene

detta affinità dell’interazione. Ciascuna molecola IgD, IgG e IgE possiede due siti di legame per

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l’antigene. Invece le IgA secrete, essendo dimeri , ne hanno quattro. Le IgM secrete, essendo

pentameri, ne hanno 10. Quindi, ciascun anticorpo può legare da 2 a 10 epitopi, a condizione che

questi si trovino sufficientemente vicini. La forza totale di legame, che sarà molto superiore all’affinità,

viene chiamata avidità. È possibile inoltre, che anticorpi prodotti contro un antigene riconoscano

anche altri antigeni strutturalmente simili. Questo fenomeno viene chiamato cross-reattività.

Nei linfociti B, le molecole di Ig sono associate ad altre due proteine, chiamate Igα e Igβ, che

completano il complesso BCR. Quando il recettore Ig riconosce l’antigene, Igα e Igβ trasmettono

all’interno della cellula il segnale che dà inizio all’attivazione del linfocita B [Fig.2].

[Fig.2] - Ig di membrana associate al complesso

Igα/Igβ implicato nella trasduzione del segnale

all’interno della cellula.

3. Recettori per l’antigene dei linfociti T

Il TCR riconosce peptidi antigenici montati su

molecole MHC, è un dimero di membrana composto da

una catena α e da una catena β, ciascuna delle quali

contiene una regione variabile (V) una regione costante

(C) [Fig.3]. Le regioni V e C sono omologhe a quelle

delle immunoglobuline. Nella regione V di ciascuna

catena del TCR sono presenti tre regioni ipervariabili (o

determinanti la complementarietà). Come negli

anticorpi, CDR3 è la regione più variabile. Entrambe le

catene del TCR sono ancorate alla membrana

citoplasmatica e i TCR non possono essere secreti. [Fig.3] - Struttura del recettore per l’antigene delle cellule T.

Dimero: molecola formata dall’unione di due subunità.

3 Dimero: molecola formata dall’unione di due subunità.

3 Entrambe le catene del TCR partecipano al riconoscimento specifico dell’MHC e del peptide

montato. Ciascun TCR riconosce solamente da uno a tre residui dell’antigene peptidico. Poiché è noto

che il sistema immunitario riconosce soltanto pochi peptidi microbici, anche molto complessi, definiti

epitopi immunodominanti, si può concludere che i linfociti T discriminano i microbi utilizzando

pochissime differenze amminoacidiche nell’ambito degli epitopi immunodominanti.

Esistono alcuni sottogruppi di linfociti T che esprimono recettori differenti rispetto al TCR αβ

che abbiamo appena descritto.

TCR γδ: strutturalmente simile al TCR αβ, ma riconosce una varietà di antigeni proteici e non

 proteici generalmente non associati a molecole MHC classiche.

NK-T:sottopopolazione dei linfociti T che esprime marcatori fenotipici caratteristici delle cellule

 Natural Killer (NK). Queste cellule esprimono il recettore TCR αβ, ma riconoscono antigeni

lipidici montati su molecole non polimorfiche simili a MHC di classe I.

Il TCR riconosce gli antigeni, ma così come le immunoglobuline di membrana, non è in grado di

trasmettere segnali attivatori. Perciò a esso si associano altre proteine in grado di trasmettere una

parte dei segnali che originano dal riconoscimento dell’antigene.

Per l’attivazione dei linfociti T, inoltre è necessario che i corecettori CD8 e CD4 siano ingaggiati

da porzioni non polimorfiche delle molecole MHC, in quanto da ciò originano ulteriori segnali attivatori.

Per concludere, si può dire che i recettori per l’antigene dei linfociti B e T differiscono per alcuni

importanti aspetti, sebbene condividano molte caratteristiche. Gli anticorpi legano un’ampia varietà di

antigeni con le più elevate affinità, il che rende ragione della capacità di svolgere le loro funzioni

effettrici anche in presenza di basse concentrazioni di antigene. L’affinità del TCR invece è bassa, ed

è per questo che il legame tra linfociti T e APC deve essere rinforzato dalla presenza di molecole di

adesione di membrana.

Dimero: molecola formata dall’unione di due subunità.

3 (8) Sviluppo della specificità immunologica

1. Maturazione dei linfociti

La maturazione dei linfociti a partire dalle cellule staminali midollari consiste di tre processi [Fig.1]:

1. Proliferazione delle cellule immature.

2. Espressione dei geni per il recettore dell’antigene.

3. Selezione dei linfociti che esprimono recettori utili.

Questi eventi caratterizzano la maturazione sia dei linfociti B che dei linfociti T, sebbene

maturino rispettivamente nel midollo osseo e nel timo.

L’intensa proliferazione dei linfociti in via di sviluppo è l’unico mezzo per poter ottenere un

adeguato numero di cellule funzionalmente competenti, dotate di recettori per l’antigene utili.

La sopravvivenza e la proliferazione dei precursori linfocitari precoci dipendono principalmente

1

dall’interleuchina-7 (IL-7), un fattore di crescita prodotto dalle cellule stromali del midollo osseo e del

timo. L’IL-7 mantiene ed espande il numero di progenitori linfocitari prima che essi inizino a esprimere

il recettore per l’antigene.

Dopo l’espressione dei recettori per l’antigene, il recettore stesso assume la funzione di

inviare segnali di proliferazione, assicurando così l’espansione dei soli cloni esprimenti recettori

funzionali.

I recettori per l’antigene vengono codificati da porzioni di geni che sono separati l’uno dall’altro

ricombinazione

e vanno incontro a durante la maturazione linfocitaria. Il processo di ricombinazione

genera la diversità tra i recettori.

I linfociti in via di maturazione vanno incontro a diversi processi di selezione volti a preservare

recettori con specificità utili. La selezione si basa sia sull’espressione di recettori per l’antigene integri,

sia su ciò che essi riconoscono. [Fig.1] - Fasi

della

maturazione

linfocitaria.

Quando i prelinfociti non riescono a esprimere recettori per l’antigene muoiono per

apoptosi. I linfociti T immaturi vengono anche selezionati per la loro capacità di riconoscere

molecole MHC self nel timo. Questo processo viene detto selezione positiva, ed è fondamentale in

quanto i linfociti, dopo essere maturati ed entrati nei tessuti periferici, per attivarsi dovranno poter

riconoscere le molecole MHC. La base della selezione positiva è che il recettore per l’antigene di un

linfocita in via di sviluppo riconosca molecole MHC nel timo e invii alla cellula segnali di

sopravvivenza e proliferazione, assicurando così che solo le cellule con un corretto recettore

completino il processo di maturazione. I linfociti B e T immaturi vengono anche rispettivamente

selezionati in base al riconoscimento ad alta affinità di antigeni self midollari e timici.

Questo processo viene chiamato selezione negativa ed elimina i linfociti potenzialmente in

grado di reagire contro antigeni self presenti nell’organismo.

Cellule stromali: lo stroma &egra