Appunti Farmacologia generale

RECETTORI

• Recettori legati a canali Ionici:
  • Ionotropici, agiscono depolarizzando o iperpolarizzando la cellula, es. GABA - A;
• Recettori accoppiati a proteine G:
  • Metabotropici, agiscono velocemente mediante secondi messaggeri, sub unità a, β e γ, es. Recettori di Membrana adrenergici;
• Recettori accoppiati a chinasi:
  • Tirosin chinasi o guanilato chinasi; azione in pochi minuti, coinvolti nella regolazione della crescita, differenziazione e indirettamente sul controllo della trascrizione genica, es. Insulina e noradrenalina;
• Recettori che regolano la trascrizione:
  • Recettori Interni alla cellula: recettori nucleari, agiscono in ore, es. recettori tiroidei, steroidei, vit. A e vit. D.

Dettiligiando dipendenti, i Canali Ionici sono Voltaggio dipendente, quindi la loro apertura dipende dal voltaggio. Un'altra importante differenza da specificare è che mentre le prime tre classi di Recettori (Ionotropici, Metabotropici e tirosin chinasi) sono localizzati sulla membrana cellulare, l'ultima classe (regolatori della trascrizione) possono essere collocati o all'interno del citoplasma della cellula o nel Nucleo.

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Recettori Ionotropici (R. Canale)

Questa tipologia di recettori è in grado di dare una risposta molto rapida, nell'ordine dei millisecondi. Di per sé la struttura di questi recettori è molto simile a quella dei Canali Ionici, però sono ligando Dipendenti. Principalmente i Ligandi possono essere di 2 tipologie:

Extracellulari => come ad esempio i neurotrasmettitori, gli aminoacidi o i neucleotidi, sono maggiormente idrosolubili ed hanno il sito di legame nella porzione esterna

della membrana cellulare;

Intracellulari => differiscono con i primi per il sito del legame, cheo in questo caso sarà posizionato nella porzione interna dellacellula. Un esempio è il IP . In genere possono essere trasportati3all'interno della cellula tramite delle vescicole che poi vannoincontro a lisi all'interno della cellula.

I recettori canale per cationi legano neurotrasmettitori comel'acetilcolina, il glutammato, la serotonina e l'ATP.

I recettori canale per gli anioni sono invece controllati da ligandi comeil GABA (Acido Gamma - Amminobutirrico) e la glicina.

Per quanto riguarda la conformazione dei recettori sappiamo chequelli Nicotinici per acetilcolina, GABA, glicina e serotonina sonoproteine pentameriche, quindi costituite da 5 subunità, mentre irecettori del glutammato sono proteine tetrameriche, quindi avrà 4subunità.

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Come apprezzabile dall'immagine nel momento in

cui il Ligando va alegarsi con il Recettore avremo una traduzione del segnale che comporterà in questo caso l'entrata nella cellula del sodio. Detto ciò possiamo affermare che il Ligando di cui stiamo parlando è sicuramente Agonista. Quando il legame avviene tra Antagonista e Recettore non avremmo una trasudazione del segnale (attività intrinseca α = 0) ma si creerà un "blocco del recettore".

Recettore Nicotinico

Questo recettore prende il nome dal suo agonista per eccellenza, la nicotina. Il complesso Recettore – Canale è costituito da una glicoproteina di membrana formata da 5 subunità: 2 α, β, γ, δ. Sulla terminazione amminica della subunità α è presente il sito che lega l'acetilcolina ad elevata affinità.

Ognuna delle 4 subunità contiene 4 zone idrofobiche dette M1, M2, M3, M4. Ciascuna zona idrofobica è costituita da 20 aminoacidi, dotate

di4struttura ad α elica che attraversa la membrana da parte a parte. Le 4subunità M vanno a formare le pareti del Canale.2Ogni subunità contiene una serie di aminoacidi caricatinegativamente, localizzati in modo da formare tre anelli di I Anellocariche disposti intorno al porocentrale, di conseguenza tutti gli II Anelloioni che passano attraverso il porocentrale devono attraversare III Anelloquesti anelli di cariche. Si ipotizzache il primo e l’ultimo anellopossano fungere da filtri inizialiF.P. 572022 - 2023Farmacologia Generalee come siti di blocco per i cationibivalenti, mentre l’anello centralepotrebbe fungere da filtro diselettività.Quando l’acetilcolina si lega aldominio recettoriale induce uncambiamento conformazionale, in particolare di M , che provoca2l’apertura del canale.Recettore GABA AI recettori GABA sono recettori canale, costituiti da 5 subunità, 2 α, 2Aβ, 1 γ, e sono permeabili per lo ione Cl.

proteine G sono invece costituite da 3 subunità, α, β e λ.

Funzionamento del recettore:

1. Il ligando si lega al recettore;
2. Come detto in precedenza la proteina G è composta da 3 subunità, la subunità α (alpha) a riposo è legata al GDP, ovvero guanosindifosfato, in questa forma sono inattivi. Quando il ligando lega il recettore l'enzima si lega con il nucleosidetrifosfato trasformando il GDP in GTP (forma attiva) provocando la separazione della subunità α da quella β e γ;
3. A questo punto alpha legata a GTP va a legarsi ad un'altra proteina (spesso un enzima);
4. Questo nuovo legame comporterà un'attivazione o un'inibizione della nuova proteina, verrà liberata dell'energia che porterà il GTP a tornare GDP e avendo assolto il suo ruolo la subunità α torna a legarsi con β e γ;

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A questo punto nel caso

la proteina sia stata attiva avremo la comparsa di II messaggeri che andranno a trasdurre il segnale, nel caso contrario invece si bloccherà l'azione dell'enzima.

Principali proteine G II Messaggeri (effettori)

• G Amine β – adrenergici, Adenilatociclasi istamina H (stomaco), (> AMP)
• 2 C5 – HT, Glucagone Amine α–adrenergiche, Adenilatociclasi Ach (muscarinici), 5-HT, (< AMP) apertura G, G, G ci1 i2 i3 oppioidi canali K (< FC)+Ach (muscarinici), 5-HT, Fosfolipasi C Bombesina, Istamina H (IP, DAG, CaG++1 3q (app. respir.) citoplasmatico)

Da questa tabella è possibile quindi desumere quali sono i principali bersagli delle proteine G:

1. L'adenilato ciclasi che catalizza la formazione AMP – ciclico;
2. La Fosfolipasi C che catalizza la produzione di inositolo – 3– fosfato (IP) e diacilglicerolo (DAG);
3. Inoltre altri bersagli rilevanti sono la guanilato ciclasi; i canali ionici del calcio e del potassio e la Rho.

A/Rho chinasi che controlla attività di vie di segnale per la proliferazione e crescita delle cellule. Proteine G sLigando si lega a recettore metabotropico, la subunità G αs grazie al GTP si separa dalle altre due subunità, G va a legarsi con αs l'adenilatociclasi (Proteina) che provoca la formazione dell'AMPce conseguente attivazione del PKA (protein – chinasi).

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La PKA causa fosforilazione della chinasi della catena leggera dell'amiosina trovandosi nello stato inattivato e impedendogli il legame con l'actina. Ciò comporta in ultima istanza il rilassamento delle fibre muscolari.

Funzioni del AMP => va ad attivare un enzima fosforilante, detto proteinchinasi A (PKA) che va fosforilare substrati specifici. L'aumento della forza di contrazione muscolare scheletrica e cardiaca indotta da agonisti cotecolaminergici che stimola il recettore beta adrenergico è spesso dovuta a fosforilazione.

Da parte di PKA del canale al calcio voltaggio dipendente. Ciò porta a un maggiore ingresso di calcio e a una maggiore forza di contrazione. Viceversa, nelle fibre muscolari lisce, l'attivazione del PKA causa l'inibizione della contrazione, per questo la stimolazione del recettore beta adrenergico bronchiale causa broncodilatazione.

Proteine Gq. Anche queste proteine, come quelle precedenti, sono formate da tre subunità. La differenza effettiva è nel secondo messaggero che si forma, infatti in questo caso avremo la formazione della Fosfolipasi C.

La fosfolipasi C converte un fosfolipide di membrana in due diverse molecole (DAG e IP3), entrambe secondi messaggeri.

L'attivazione di un recettore accoppiato a proteina G di tipo q stimola, attraverso la subunità α, la fosfolipasi C. Essa catalizza la conversione del fosfotidilinositolo 4,5 bifosfato (PIP2) in diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3), che funzionano da secondi messaggeri.

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